Ventajas y beneficios de moxifloxacino frente a levofloxacino


Las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad son una patología muy frecuente, que causan gran morbilidad y mortalidad. En las últimas décadas se ha visto que los gérmenes tradicionales han desarrollado mecanismos de resistencia frente a los antibióticos tradicionales. Las normativas más recientes sobre el manejo de dichas infecciones respiratorias toman en consideración los factores de riesgo identificados que se asocian con la presencia de patógenos resistentes. En estos casos es esencial la elección de un tratamiento antibiótico que consiga una rápida y eficaz acción bactericida.La mayor área bajo la curva total (ABC) es una medida de la magnitud de la absorción del medicamento; mientras que quinolonas como levofloxacino llegan a 17,9 ± 1,76 mg/mL/h y ciprofloxacino están en 4,6 ± 1 mg/mL/h  es de destacar que el valor de 19,7 ± 2,7 mg/mL/h por cada 70 kg para moxifloxacino el cual es el mayor valor de ABC de todas las quinolonas (Lubasch A, et al. 2000), lo que supone ventajas farmacocinéticas en términos de la determinación de la óptima potencia bactericida. Los favorables parámetros farmacocinéticos de moxifloxacina al comparar vs otras quinolonas se complementan con una vida media prolongada.La actividad bactericida temprana se correlaciona con la llamada AUIC ó área bajo la curva de concentración inhibitoria, que corresponde a la relación entre los parámetros de área bajo la curva/concentración inhibitoria mínima.El área bajo la curva de concentración inhibitoria (AUIC) es la herramienta de medición farmacológica que integra los principios de farmacocinética y farmacodinámica. Representa la relación entre el área bajo la curva de concentración en el tiempo (AUC) y la concentración inhibitoria mínima (CIM) del microorganismo. A medida que se desarrollan antibióticos con vidas medias más prolongadas disminuye la capacidad para diferenciar entre propiedades dependientes de la concentración o del tiempo.La AUIC es un parámetro importante en la eficacia clínica de las quinolonas y se ha demostrado de la eficacia en la erradicación bacteriana es la mejor cuando los valores de AUIC son superiores a 100; en la medida que los valores críticos de AUIC son alcanzados, la frecuencia de administración o la dosis no influyen en la eficacia final (Wise R. 2003)

Comportamiento de quinolonas en el aparato respiratorio

A semejanza de otras quinolonas respiratorias, moxifloxacino se acumula en los tejidos pulmonares en proporciones superiores a las séricas, siendo de 2:1 – 3:1 en la mucosa bronquial, de 8:1 en el líquido alveolar y de 25:1 en los macrófagos alveolares.  Tabla 1. Comportamiento farmacocinético de quinolonas según generación.

Valor de relación de concentración: Quinolonas de menor generación Quinolonas de última generación*
Mucosa bronquial : suero 2:1 3:1
Líquido alveolar : suero 8:1 10:1
Macrófagos alveolares : suero 25:1 50-70:1
Valores de AUIC 24 – 48 para levofloxacino 192 a 400 para moxifloxacino

* Los elevados valores permiten óptima cobertura de los microorganismos más comunes como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis (Wise R. 2003)

Actividad comparativa de las quinolonas contra neumococo
Tabla 2. Actividad de las quinolonas contra Neumococo
Fluorquinolona Dosis (mg) CIM90% (mg/L) Cmáx/CIM90% AUIC (mg ·h / L)
Moxifloxacina 400 0,2 18 a 37,5 192 a 400
Levofloxacina 500 2 3 a 6 24 a 48

Siglas: CIM90%; Concentración Inhibitoria Mínima para 90% de población de microorganismos; Cmáx: Concentración máxima o pico; AUIC: Área bajo la curva de concentración inhibitoria(Tomado de Wise R, 2003;  tabla 1 de página 39) Las AUIC altas tienen una menor probabilidad de desarrollo de resistencia bacteriana. Esto es de importancia en el caso de infección por neumococo tratada con levofloxacina, porque mientras para levofloxacino los valores de AUIC están entre 32 y 64 mg ·h / L (Lister, 1999) y generan riesgo de resistencia por neumococo, no lo habría para moxifloxacino por los valores de AUIC entre 192 a 400 mg ·h / L.

La resistencia antibiótica

El aspecto fundamental durante la antibioticoterapia con fluorquinolonas a tener en cuenta es que el antibiótico más caro para el tratamiento de las infecciones respiratorias es aquel que no funciona, ya que obliga a prescribir otros antibióticos, o es responsable de un fracaso terapéutico que puede llevar al paciente a la necesidad de un ingreso hospitalario o en el peor de los casos, es responsable de infecciones fulminantes que culminan en la muerte del paciente. Para conocer cuáles son los antibióticos que no funcionan adecuadamente en el tratamiento de las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad hay que entender bien el problema de las resistencias bacterianas.Recientemente se han visto surgir problemas de resistencias generados en la comunidad como ocurre con el neumococo, que ha desarrollado alta resistencia a penicilinas por el uso tan extenso de estos antibióticos a nivel ambulatorio. En Colombia, la resistencia a neumococo es un problema de incidencia alta y lo que es más grave, creciente. El incremento de aislamientos de Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina se favorece por la presión selectiva del antibiótico y la dispersión clonal. Desde 1994 en Colombia, a través del proyecto del Sistema Regional de Vacunas (SIREVA) de la Organización Panamericana de la Salud, se ha aplicado continuamente un proyecto regional para la vigilancia de la distribución de los tipos capsulares y de la susceptibilidad antimicrobiana de los aislamientos de S. pneumoniae. Los hallazgos de este grupo son que en Colombia, la resistencia a la penicilina en aislamientos invasores de S. pneumoniae recuperados de niños menores de 5 años se ha incrementado a través del tiempo; es así como en el periodo de 1994 a 1996 fue del 12%  y aumentó hasta el 47,4% en el 2003. En el mundo, el incremento en la prevalencia de aislamientos de S. pneumoniae resistentes a la penicilina se ha asociado con la naturaleza clonal de ciertas cepas resistentes, las cuales se han establecido como clones endémicos, o con la evolución local de aislamientos resistentes que, por medio de transformación genética y recombinación homóloga, adquieren marcadores de resistencia y por el efecto de la presión selectiva de antibióticos con CIM90% de 2 mg/L (limítrofes de resistencia) pueden proliferar y causar resistencia a tratamiento (Moreno J et al, 2004)

Resistencia de neumococo a levofloxacina

El levofloxacino es el isómero levorotatorio de la ofloxacina y en la clasificación de las quinolonas, corresponde a una de tercera generación (Rossi & Sternon 2001; King DE et al, 2000), mientras que moxifloxacino y gemifloxacino son de cuarta generación y la diferencia básica en términos de cobertura antibacteriana es el cubrimiento de anaerobios (King DE et al, 2000)El fenómeno de resistencia a las fluoroquinolonas en neumococo durante el curso de la terapia antibiótica es bien conocido y ha llevado a falla terapéutica con desenlaces fatales en pacientes hospitalizados. La prevalencia mundial de resistencia en S. pneumoniae a las fluoroquinolonas es inferior al 2%. En el estudio realizado en Canadá por Adam y colaboradores en el período de 1997 a 2005, la resistencia a quinolonas fue creciente: la de levofloxacina aumentó varias veces desde 0,2% hasta 1,1%. En otros lugares, como Hong Kong, se reportó que el 10,5% de los aislamientos recolectados entre el año 2000 y 2005 mostraban una tasa de resistencia a levofloxacina de 13,3%, que se incrementó a 27,3% en aislamientos resistentes a la penicilina (Ho PL et al, 2001)Al someter cepas de un microorganismo a un antibiótico frente al cual la AUIC es menor a 100 se observa que al pasar los días se van seleccionando progresivamente cepas resistentes. Esto no ocurre al someter estas mismas cepas a un antibiótico frente al cual la AUICes mayor a 100; en este último caso las bacterias son eliminadas rápida y efectivamente con lo cual no se desarrollan mutantes resistentes (Blondeau & Felmingham, 1999.). Estos efectos se han estudiado hasta el momento extensamente en gram negativos. Sin embargo estudios recientes han observado que los mismos son válidos para gérmenes gram positivos como el Streptococcus pneumoniae, de manera que la relación entre la concentración máxima y la CIM, así como la AUIC, se correlacionan con el resultado de la terapia antibiótica al igual de lo que ocurría con los gram negativos. De la misma manera una AUIC con valores entre 100-125 se ha considerado óptima para conseguir la rápida curación y minimizar el posible desarrollo de resistenciasEn estudios realizados con levofloxacino, frente al Streptococcus pneumoniae, se ha observado la importancia de estos parámetros, porque los menores valores de AUIC entre 32 y 64  (Lister, 1999) y los valores de CIM para neumococo con valores hasta de 2 μg/ml (mg/L), hacen que en estas condiciones en modelos experimentales ocurra la selección de subpoblaciones de bacterias resistentes en lugar de conseguir su erradicación; además el número de microorganismos disminuye de forma muy lenta y es necesario que las defensas del huésped estén conservadas para conseguir eliminar la infección. Por este motivo es frecuente que persista una colonización residual incluso en pacientes clínicamente curados (Miravitlles M, 2000; )

Resistencia de otros microorganismos a levofloxacino

En un estudio realizado en hospitales de Colombia para determinar la susceptibilidad a fluorquinolonas en de cepas bacterianas, se encontró que moxifloxacino mostró gran actividad bactericida frente a todos los aislamientos de S. aureus (CIMI90<0,5 μg/ml), donde amikacina y vancomicina presentaron actividad similar frente a estos aislamientos (CIM90<4 μg/ml y <1 μg/ml, respectivamente). En contraste, se presentó resistencia en 14,9% a levofloxacino, ciprofloxacino, oxacilina y en 16% a trimetoprim-sulfametoxazol y claritromicina. Es importante destacar que a diferencia de las CIM de ciprofloxacinoa y levofloxacino que fueron de 2 μg/ml, los aislamientos de S. aureus meticilino-resistentes (SAMR, CIM90%>2 μg/ml) mostraron CIM bajas frente moxifloxacino, alcanzando concentraciones hasta sólo 0,12 μg/ml (Martínez P et al, 2004).Por otra parte, el uso difundido de fluorquinolonas de menor generación como levofloxacino en infecciones urinarias, ha precipitado la resistencia de cepas resistentes de esta enterobacteria, mecanismo mediado por metilasas de ARN ribosomal de 16S, incluyendo armA, rmtA, rmtB, rmtC, rmtD, rmtE and npmA, detectadas mediante amplificación por reacción de polimerasa en cadena (Yang J et al, 2011)

Discusión

Tomando en cuenta los resultados de estudios clínicos y microbiológicos, la etiología y los patrones de sensibilidad a antibióticos, la organización y los recursos del sistema de salud, la disponibilidad y la calidad de los medicamentos, las deficiencias en los programas de vigilancia y control a nivel nacional, teniendo en cuenta la frecuencia con la cual neumococo es agente causal y que en Colombia es un agente con resistencia elevada y creciente por valores de CIM90%>2 μg/ml que ha llegado hasta un 27,4%, se considera que la moxifloxacina es un agente de mejor potencia contra el neumococo y con mayor potencia, al comparar vs. levofloxacino y ciprofloxacino, y en concordancia con recomendaciones del Board of Directors del American Thoracic Society (2001), lo cual también está reforzado por el hecho que la eficacia terapéutica y la capacidad de inducir resistencia va en proporción directa a la CIM e inversa al área bajo la curva lograda, favoreciendo estas características farmacológicas a moxifloxacino sobre levofloxacino. Además, moxifloxacino presenta una excelente actividad antibacteriana frente a patógenos atípicos como Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psitacci, Mycoplasma pneumoniae, todos ellos con una CIM90% de 0,12 mg/l y también frente a Legionella pneumophila con una CIM90% de 0,015 mg/l (Miravitlles M, 2000)Tomando en cuenta el perfil microbiológico, a diferencia de levofloxacina que solo ha demostrado resultados in vitro (Cremades R et al, 2011) moxifloxacina ha demostrado eficacia en el tratamiento en estudios clínicos in vivo de infecciones por micobacterias con multirresistencia (Moadebi S et al, 2007)

Conclusiones

El surgimiento de cepas de neumococo resistentes a fluoroquinolonas como levofloxacino y ciprofloxacino es una situación preocupante, especialmente cuando se requieren alternativas orales para los aislamientos con resistencia a antibióticos y una amplia cobertura sobre un gran espectro de variados microorganismos atípicos, lo que ha hecho que asociaciones científicas nacionales en Colombia declaren que moxifloxacino es mejor que levofloxacino. Adicionalmente, a diferencia de los bajos valores de AUIC para levofloxacino que favorecen resistencia, dichos valores son óptimos para moxifloxacino, lo que garantiza su óptima acción bactericida y su bajo potencial de inducción de resistencia. Nota: Esta información tiene como objetivo orientar al paciente y no reemplaza el adecuado consejo y tratamiento médico por un profesional idóneo.

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