Categoría: Infectologia

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Productos combinados para manejo de la tos


Productos combinados para manejo de la tos

cough giphy

Resumen

Los productos con principios activos combinados para el manejo de la tos tienen como base racional tratar síntomas muy frecuentes, siempre que haya racionalidad en el tratamiento de los síntomas y no haya alteraciones de la seguridad por interacciones adversas entre los principios activos. Hay que tener en cuenta que la tos es un reflejo fisiológico que no se debe suprimir, porque ayuda a conservar la limpieza de las vías aéreas, en especial cuando hay disfunción del ascendente mucociliar, de aquí la gran controversia que se ha generado con la categoría de los llamados supresores de tos.

En general, entes regulatorios como la FDA los recomiendan para el tratamiento de síntomas concurrentes y porque facilitan la adherencia al tratamiento.


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Asociaciones Farmacológicas en las Patologías Respiratorias

Una de las primeras medidas para establecer los parámetros epidemiológicos es determinar la tasa y relevancia de los síntomas respiratorios más frecuentes en la población general. Barbee et al. (1991)  realizaron un estudio longitudinal en una población de 1109 sujetos durante ocho años en el cual se encontró que los síntomas respiratorios más frecuentes eran la rinitis alérgica (44,1%), las sibilancias en ausencia de resfriados (19,2%) y la tos (17,9%). En este estudio, más del 80% de los síntomas respiratorios de la población general fueron atribuibles a tres quejas principales; resultados de este tipo son de notable interés porque permiten racionalizar la terapéutica.

Son varias las razones que explican por qué las patologías respiratorias han aumentado su incidencia en la población general, entre ellas: mayor concentración de la población en núcleos urbanos, mayor exposición a gases irritantes como dióxido  de azufre, óxido nítrico, así como a los denominados alergenos perennes. Por esto, un mayor conocimiento epidemiológico permite un adecuado enfoque diagnóstico para brindar el mejor manejo a los pacientes afectados por patologías respiratorias (Tabla 1).

Viegi et al. (1991) en un estudio de las tasas de prevalencia de los síntomas respiratorios en la población Italiana, han descrito que al comparar la población de las zonas urbanas (n=2917) con aquella de las zonas las rurales (n = 3289), las patologías que se presentaron con mayor frecuencia fueron la rinitis (OR 4.0; IC 3.7-4.3) y las sibilancias (OR 2.8; IC 2.6-3).

Tabla 1. Estudios clínicos en algunas de las principales patologías respiratorias.
Modificadores de la tos
Autor Tipo del estudio Medicamento y Dosis Resultado
Matthys H et al., 1985 Doble-ciego, aleatorizado, de corte transversal Noscapina 30mg/día Noscapina redujo significativamente  la frecuencia de la tos frente a placebo (P<0.001) y no presentó efectos psicotrópicos, a diferencia de dextrometorfano. La duración del efecto de codeína fue insatisfactoria
Broncodilatadores en episodios agudos de sibilancias infantiles
Fox G et al., 1996 Doble-ciego, aleatorizado, controlado con placebo Salbutamol oral; dosis ND* En el grupo tratado con salbutamol oral hubo una diferencia significativa (RR 2.51; IC del 95% 1.09-5.79). Salbutamol oral es benéfico en el tratamiento de los episodios agudos de sibilancias en la infancia
Antihistamínicos en principales patologías alérgicas respiratorias
Andersson M et al., 1991 Transversal, doble-ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Loratadina 10 mg/día Reducción de síntomas por alergia nasal (P < 0.01); reducción de liberación de histamina en la cavidad nasal (P<0.05)
Ciprandi G et al., 1995: Doble-ciego, aleatorizado, grupos paralelos, controlado con placebo. Loratadina 10 mg/día Reducción de síntomas por alergia nasal (P<0.01); reducción de frecuencia de tos (P<0.05); reducción de intensidad de tos (P<0.01)

*ND: No disponible

Importancia de la Tos

La tos consiste en un reflejo cuya finalidad es garantizar la permeabilidad de las vías respiratorias; es uno de varios mecanismos utilizados por los pulmones para la depuración de secreciones; de esta manera, la tos cumple una función de mecanismo de defensa y en ocasiones se presenta como un indicador de enfermedad subyacente (función sintomática).

Considerada como síntoma,  la tos tiene  una  prevalencia  en la  población  general que oscila entre  5–40% (Fuller & Jackson, 1990). Una de las causas más frecuentes de tos es la infección del tracto respiratorio superior, incluyendo resfriado común, bronquitis y sinusitis (Braman & Corrao,1987). El manejo sintomático de la tos tiene como objetivo controlarla cuando no es útil, es molesta y sus complicaciones representan un riesgo (Tabla 2).

Tabla 2. Complicaciones asociadas con la tos
Frecuentes Raras
Broncoespasmo Desgarro de músculos abdominales
Cefalea Enfisema mediastinal
Dolor de la pared torácica Bradicardia
Vómito Fracturas de cuerpos vertebrales
Disnea Fracturas de arcos costales
Epistaxis Herniaciones discales
Fatiga Herniación inguinoescrotal/abdominal
Hemoptisis Neumotórax
Hemorragias subconjuntivales Sangrado rectal
Insomnio/Trastornos de sueño Síncope

Modificada de Zervanos NJ, et al: Posg  Med 1994; 95(4):153-68

La Infección Viral

La tos que se presenta en el resfriado común, ocurre por nasofaringitis, asociada con goteo y escurrimiento retronasal de secreciones; éste último, al vencer los mecanismos de depuración mucociliar, produce estimulación de las terminales nerviosas en la hipofaringe y la laringe, lo cual origina la tos. De acuerdo con esta explicación, el control del escurrimiento retronasal mejoraría la tos (Curley et al., 1988).

La combinación de un antihistamínico con un antitusígeno puede ser un enfoque conveniente y racional para el alivio sintomático del resfriado común (como rinorrea, congestión nasal y tos), de forma temporal. En el resfriado común, el componente antihistamínico de una asociación dada es útil para proporcionar alivio sintomático de la rinorrea y los estornudos (Curley et al., 1988).

Infección Viral e Hiperreactividad de las Vías Aéreas

Las infecciones del tracto respiratorio superior en las personas sanas aumentan la reactividad bronquial a las inhalaciones de histamina y/o ácido cítrico aerosolizados. Existen estudios clínicos que informan cómo la hiperreactividad bronquial estuvo presente durante la infección y por varias semanas durante la recuperación. También es importante destacar que se ha informado que los sujetos sanos tardan alrededor de siete semanas para retornar a su estado normal (Empey et al., 1976). Este componente de hiperreactividad es importante por su asociación con tos persistente.

Tratamiento Sintomático de la Tos

El tratamiento de la tos depende de la función que cumple: si tiene un componente defensivo con hipersecreción, la terapia debe propender por aumentar su efectividad (terapia protusiva) (Irwin et al., 1993). La tos crónica suele tener más de una causa en el 20% de los pacientes, por lo que requiere más de una terapia para poder cubrir múltiples causas. El tratamiento de la tos productiva (se presenta acompañada de flemas) sin componente paroxístico se hace a través de medidas que permitan modificar las secreciones mucosas. Aunque el manejo más efectivo de la tos es la terapia específica, que puede lograr un eficacia hasta del 90%, la terapia no específica se reserva para cuando no hay un diagnóstico exacto, existe la probabilidad de inefectividad terapéutica (Ing & Breslin, 1997) ó mientras se consolida la terapia específica.

Modificadores de la tos.

Cuando se trata de tos no productiva (seca, sin producción de flemas), se sugiere el empleo de modificadores de la tos, sean de la variedad narcótica o no narcótica (Corrao, 1996), teniendo en cuenta que los antitusígenos que controlan el componente paroxístico de la tos por hipersensibilidad del reflejo tusígeno son útiles.

Broncodilatadores.

Dado que la respuesta  broncoconstrictora está relacionada estrechamente con la respuesta tusígena, y que una potencia la otra, aunque ninguna dependa fisiológicamente de la otra para ocurrir; los broncodilatadores pueden inhibir la dosis la tos correlacionada con la broncoconstricción de una forma dependiente de la dosis (Braman & Corrao, 1987). De esta manera, los broncodilatadores pueden reducir el inicio de la tos por mecanismos indirectos.

En modelos experimentales de tos alérgica en cobayos se encontró participación de receptores y mecanismos colinérgicos, que fueron inhibidos por loratadina y salbutamol, entre otros fármacos, lo cual sugiere que los broncodilatadores, así como los inhibidores de los receptores H1 juegan un papel en el manejo de la tos alérgica (Bolser et al., 1995).

Antihistamínicos.

El uso de los antihistamínicos produce alivio sintomático de los síntomas alérgicos causados por la liberación de histamina. Se usan frecuentemente para inducir el alivio sintomático en el resfriado común; en ciertas circunstancias, se puede combinar un antihistamínico con un antitusivo. De importancia terapéutica, los antitusivos se restringen a aquellas patologías en las cuales no hay una excesiva producción de secreciones.

Los antihistamínicos ofrecen alivio sintomático por ser efectivos en la eliminación del flujo nasal y los estornudos asociados con el resfriado común. Actualmente, la mayoría de expertos y clínicos consideran que se pueden usar antihistamínicos en la tos sin que se produzca desecación de las secreciones. En tales situaciones, los antihistamínicos deben usarse bajo recomendación y supervisión médica. Si bien, por su actividad anticolinérgica, los antihistamínicos de primera generación pueden tener limitaciones en enfermedades como el asma, los nuevos compuestos carecen de tal actividad y han demostrado eficacia y seguridad (Federal Drug Administration: Docket N° 76N-052G).

Mucolíticos.

El empleo terapéutico de los mucolíticos se justifica con base en su capacidad para disminuir la viscosidad del moco bronquial, actuando directamente sobre las secreciones y disminuyendo la visco-elasticidad del moco y/o modificando las actividad metabólica de las células secretoras de tal manera que se puede alterar su tasa de producción (Dorow, 1990).

Papel de las Asociaciones Farmacológicas

Los productos en combinación para el alivio del resfriado, la tos y la alergia tienen como objetivo el alivio de dos o más síntomas concurrentes; en general, la conveniencia de tomar un producto ya combinado en lugar de dos o más por separado, agrada a la mayoría de los individuos.

La FDA considera que las combinaciones de principios activos para la tos y el resfriado es un enfoque conveniente y racional para el alivio de los síntomas concurrentes que acompañan al resfriado común. Así mismo, la FDA afirma que los productos combinados racionalmente, son seguros y efectivos en un gran porcentaje de la población general, y que se pueden combinar dos o más principios activos, seguros y efectivos cuando cada principio activo no disminuye la seguridad ni la eficacia de los principios activos en forma individual (Federal Drug Administration: Docket N° 76N-052G).

Por su parte, el “Advisory Review Panel” concuerda con la FDA en que cada principio activo en las asociaciones farmacológicas debe producir los efectos que dice realizar, y también debe ser necesario para una terapia racional de síntomas concomitantes.

De acuerdo con las afirmaciones establecidas en las normas de la FDA sobre asociaciones farmacológicas para el alivio de las alergias, el resfriado y la tos, las  patologías que requieren de broncodilatadores y antiasmáticos, así como las combinaciones de antihistamínicos con antitusivos y/o broncodilatadores son racionales si cada principio ha demostrado su efectividad clínica a las dosis terapéuticas en que se presenta.

El uso selectivo de tales asociaciones es un enfoque racional cuando se usan para el manejo de complejos sintomáticos (por ejemplo, flujo nasal con congestión y tos) que suelen presentarse en enfermedades como la rinitis alérgica y el resfriado común.

Referencias

  1. Andersson M, Nolte H, Baumgarten C, Pipkorn U: Suppressive effect of loratadine on allergen-induced histamine release in the nose. Allergy 1991 Oct; 46(7): 540-6
  2. Barbee RA, Halonen M, Kaltenbron WT, Burrows W: A longitudinal study of respiratory symptoms in a community population sample. Correlations with smoking, allergen skin-test reactivity and serum IgE  Chest 1991; 99(1): 1-2
  3. Bolser DC, deGenaro FC, O’Reilly S, Hey JA: Pharmacological studies of allergic cough in the guinea-pig. Eur J Pharmacol 1995; 277(2-3): 159-164
  4. Boulet LP, Morin D, Milot J, Turcotte H: Bronchial responsiveness increases after seasonal antigen exposure in non-asthmatic subjects with pollen-induced rhinitis. Ann Allergy 1989; 63 (2) : 114-119
  5. Braman SS, Corrao WM: Cough: Differential diagnosis and treatment  Clin Chest Med. 1987; 8(2) : 177 – 188
  6. Ciprandi G, Buscaglia S, Catrullo A, Marchesi E, Bianchi B, et al: Loratadine in the treatment of cough associated with allergic rhinoconjunctivitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;  75(2): 115-20
  7. Corrao WM: Chronic persistent cough. Pediatric Annals 1996; 25 (3):162-168
  8. Curley FJ, Irwin RS, Pratter MR, Stivers DH, Doern GV, et al: Cough and the common cold. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 305-311
  9. Department of Health and Human Services – Food and Drug Administration. 21 CFR Part 341. 53 FR 30522 Docket N° 76N-052G. Cold, Cough, Allergy, Bronchodilator and Antiasthmatic drug products. Clarification. pp. 7; 62-65.
  10. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. 21 CFR parts 201, 310, 341 and 369. Docket Nº 76N-052H. Cold, cough, allergy, bronchodilator and antiasthmatic drug products for over-the-counter human use. Final Monograph for OTC antihistamine drug products. pp 67-68
  11. Dorow P: Mucolytics: when indispensable, when necessary ? Lung 1990; 168 (Suppl.) 622-626
  12. Drug Information Format: Antihistamines – General Statements. Section Uses: Nasal Allergies and Common Cold.
  13. Empey DW, Laitinen LA, Jacobs L, Gold WM, Nadel JA: Mechanisms of bronchial hiperrreactivity in normal subjects after upper respiratory tract infections. Am Rev Respir Dis 1976; 113: 131-139
  14. Fuller RW, Jackson DM: Physiology and treatment of cough. Thorax 1990; 45: 425-430
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  16. Irwin RS, Curley FJ, Bennett FM: Appropriate use of antitussives and protussives. Drugs 1993; 46(1):80-91
  17. Fox GF, Marsh MJ, Milner AD: Treatment of recurrent acute wheezing episodes in infancy with oral salbutamol and prednisolone. Eur J Pediatr 1996; 155(6): 512-6
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Alejandro Melo -Florián MD: Brief Profile


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Introducción a antimicrobianos


Las enfermedades provocadas por organismos vivos pueden modificarse favorablemente por medio de agentes farmacológicos que actúan sobre el microorganismo sensible, dificultando su desarrollo o destruyéndolo, tales fármacos son los llamados antiinfecciosos o antimicrobianos, que pueden ser locales o generales. Dentro de estos últimos están comprendidos los antibióticos. Un antibiótico o quimioterápico antibiótico es una sustancia derivada o producida por microorganismos que tiene la capacidad a bajas concentraciones, de inhibir el crecimiento o matar las bacterias u otros microorganismos. Como derivan de microorganismos, se excluyen sustancias de vegetales superiores tipo alcaloide como la emetina y la quinina, que son quimioterápicos no antibióticos, y como actúan a bajas concentraciones, se diferencian de los antisépticos como el alcohol, que es formado por levaduras microscópicas. De acuerdo a su espectro en los diferentes grupos bacterianos, los antibióticos son de reducido o amplio espectro. Los de espectro reducido tienen actividad limitada a pocos grupos de microorganismos, por ejemplo, bacterias grampositivas y gramnegativas, abarcando un número pequeño de especies de los mismos y siendo bactericidas. Por el contrario, los de amplio espectro poseen actividad antimicrobiana sobre múltiples grupos de microorganismos, por ejemplo, grampositivos, gramnegativos, espiroquetas, rickettsias, micoplasmas, clamidias, abarcando un gran número de especies en estos grupos y siendo predominantemente bacteriostáticos.

Generalidades sobre Antimicrobianos.

Las enfermedades provocadas por organismos vivos pueden modificarse favorablemente por medio de agentes farmacológicos que actúan sobre el microorganismo sensible, dificultando su desarrollo o destruyéndolo, tales fármacos son los llamados antiinfecciosos o antimicrobianos. 
Hay un grupo de agentes con acción local constituyen el grupo de los antisépticos, con acción sobre bacterias, virus, espiroquetas, protozoarios y hongos. Así mismo se encuentran las sustancias con acción destructora sobre insectos y ácaros, que se denominan parasiticidas externos o ectoparasiticidasDe otra parte, se encuentran los antiinfecciosos generales sistémicos (que se distribuyen por todo el organismo), cuya condición particular es que penetran al sitio donde deben destruír específicamente un microorganismo dado, sin ejercer efectos tóxicos sobre el huésped. Tales antiinfecciosos sistémicos con una composición definida, son los quimioterápicos.

Definición de quimioterapia antimicrobiana

La quimioterapia consiste en el empleo de sustancias químicas en el tratamiento de las enfermedades. Es la rama de la farmacología que se ocupa del estudio de sustancias de composición química definida que introducidas en el organismo son capaces de lesionar o destruír específicamente agentes patógenos vivos, careciendo simultáneamente de efectos tóxicos sobre el huésped. Se subraya que a diferencia de los antisépticos, estos agentes quimioterápicos deben ser introducidos en el organismo. Además tienen alta afinidad por los microorganismos y baja por el organismo, lo cual sustenta el principio de la toxicidad selectiva.

Definición de antibiótico

Un antibiótico o quimioterápico antibiótico, es una sustancia derivada o producida por microorganismos que tiene la capacidad a bajas concentraciones, de inhibir el crecimiento o matar las bacterias u otros microorganismos. Como derivan de microorganismos, se excluyen sustancias de vegetales superiores tipo alcaloide como la emetina y la quinina, que son quimioterápicos no antibióticos, y como actúan a bajas concentraciones, se diferencian de los antisépticos como el alcohol, que es formado por levaduras microscópicas.
Después del éxito espectacular de la penicilina en la década de los cuarenta, se han intentado aislar antibióticos de diversas bacterias y de hecho, se han descrito miles de sustancias activas antibacterianas, aunque la mayoría carece de utilidad clínica porque son tóxicas o inactivas para el organismo.

Clasificación de los antibióticos según su espectro

Se clasifican en antibióticos de espectro reducido y de amplio espectro.

Los antibióticos de espectro reducido se refieren a aquellos con actividad antimicrobiana limitada a pocos grupos de microorganismos, por ejemplo, bacterias grampositivas y gramnegativas, abarcando un número pequeño de especies de los mismos y siendo bactericidas.
Los antibióticos de amplio espectro son aquellos que poseen actividad antimicrobiana sobre múltiples grupos de microorganismos, por ejemplo, grampositivos, gramnegativos, espiroquetas, rickettsias, micoplasmas, clamidias, abarcando un gran número de especies en estos grupos y siendopredominantemente bacteriostáticos.

Mecanismos de acción antibacteriana

Las drogas quimioterápicas antibióticas y no antibióticas son generalmente bacteriostáticas. La bacteriostasis se refiere a cuando una sustancia impide el crecimiento (lo cual equivale a evitar la multiplicación de las bacterias), crecimiento que se reanuda cuando se retira el fármaco. Cabe observar que la mayoría de las sustancias bactericidas a bajas concentraciones se comportan como bacteriostáticas, con lo cual dichos bacteriostáticos actúan como antisépticos, pero no pueden ser empleados en tejidos vivos porque también los lesionan, por lo cual solamente se pueden usar en la piel y las mucosas. En la figura  a continuación se ilustra el mecanismo de acción de los antibióticos en cuanto a bactericidas y bacteriostáticos. Debe destacarse que una inhibición prolongada del crecimiento ocasiona la muerte bacteriana, aún normalmente en la tercera fase o fase estacionaria del crecimiento bacteriano, con lo cual un mayor número de bacterias perderán la viabilidad y pasarán a estar en fase 4.
 

Diferencias en los mecanismos de los antibióticos bactericidas y bacteriostáticos.   

Las bacteriostasis suele ser suficiente para que el organismo se cure del proceso infeccioso,siempre y cuando sus mecanismos de defensa naturales tengan un funcionamiento normal.
La comprensión de la estructura de la pared celular ayuda a comprender las diferencias en la sensibilidad a los antiinfecciosos: por ejemplo, la capa exterior de los gramnegativos es fácilmente permeable a moléculas hidrófilas con peso menor a los 150 Dalton.
En la figura  a continuación se muestran los diferentes blancos celulares en los cuales actúan los antibióticos. A continuación, se describen brevemente los mecanismos de acción contra los microorganismos.

Alteración de la membrana celular: se producen alteraciones de la permeabilidad a elementos nutritivos como proteínas, además de nucleótidos, lo cual es incompatibles con la vida de la bacteria.
Inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos: con lo cual se impide el desarrollo microbiano, por ejemplo, las quinolonas al inhibir la enzima ADN-girasa.
Antimetabolitos: en este caso, la droga interfiere con la utilización de un metabolito esencial. En la figura a continuación se ilustran los efectos antimetabolito de la sulfas o sulfonamidas.

Efecto antimetabolito de las sulfonamidas.

Inhibición de la síntesis de las proteínas: con lo cual se altera la maquinaria enzimática indispensable para la vida celular.

Mecanismo de acción de los macrólidos para inhibir la síntesis de proteínas        

En la gráfica se observa como se van formando paso a paso los polipéptidos, por ensamblaje de varios aminoácidos: cuando llega un nuevo aminoácido unido a un ARN de transferencia al sitio aceptor de la subunidad 50S ribosomal, la secuencia peptídica presente en el sitio donador de esta subunidad, se ensambla al nuevo aminoácido, dando origen a un complejo peptidil ARNt: para que se repita el ciclo nuevamente, el peptidil ARNt debe pasar nuevamente al sitio donador, fenómeno conocido como transpeptidación. Los macrólidos al unirse a la subunidad 50S, evitan la transpeptidación.

Inhibición de la síntesis de la pared celular: cuando la pared no se forma por el impedimento en la síntesis de mucopéptido, la célula bacteriana al momento de su división por fisión binaria, explota por la elevada presión osmótica de su interior de aproximadamente 25 atmósferas. Los agentes betalactámicos al interferir con la síntesis de la pared bacteriana, ocasionan cambios morfológicos ilustrados  a continuación

¿Cuando se considera muerto un microorganismo?

El concepto microbiológico de muerte celular es la incapacidad irreversible de reproducción, lo cual significa que al no poderse reproducir esta célula bacteriana es incapaz de producir una coloniaen un medio de cultivo.

Mecanismos de resistencia bacteriana a los antiinfecciosos.

Algunas especies bacterianas son naturalmente resistentes a ciertos antibióticos porque poseen una pared celular que es impenetrable para los antibióticos y otras veces porque cuenta con rutas metabólicas en los que los antibióticos no ejercen influencia. Esta es la llamada falta de susceptibilidad, mal llamada resistencia natural. La resistencia propiamente dicha es la adquirida, lo cual se refiere a la ausencia de susceptibilidad a un antibiótico al que era previamente susceptible, por mutación, es decir cambios en el ADN que la bacteria puede transmitir a sus descendientes. La resistencia adquirida se manifiesta por medio de:
  • Alteración de la permeabilidad o el transporte de antibióticos a través de la pared celular.
  • Aumento de la producción de metabolitos esenciales.
  • Síntesis de una proteína alterada en ligar de la normalmente involucrada en la actividad de un antibiótico.
  • Producción de una enzima que destruye el antibiótico, por ejemplo betalactamasas, que pueden penicilinasas y cefalosporinasas.

Métodos de estudio de los quimioterápicos

Para estudiar estos fármacos existen procedimientos in vitro in vivo en los animales y el humano, siendo aplicables tanto a los antibióticos como a los no-antibióticos.

Métodos in vitro

El antibiograma que es el método por excelencia, determina la susceptibilidad antimicrobiana es decir, los efectos de los fármacos sobre los cultivos de microorganismos o bacterias y así puede estudiarse la acción bacteriostática –detención del crecimiento- y bactericida –muerte de los gérmenes- aunque en general se acostumbra a estudiar la primera. En esta forma se determina elespectro antimicrobiano, es decir, el conjunto de microorganismos susceptibles o sensibles a la droga.
El procedimiento más empleado en clínica es utilizar discos de papel de filtro impregnados con el fármaco que se colocan en el cultivo sólido, donde el efecto antimicrobiano de tipo bacteriostático se mide por la zona de inhibición de crecimiento producida; este es el llamado método del disco, que es correlacionable con las concentraciones inhibitorias mínimas o CIM.
Otro método comprende el de dilución en caldo o turbidimetría, en el cual se colocan cantidades definidas de microorganismos en tubos con caldo, simultáneamente con soluciones de droga en progresión geométrica. El crecimiento bacteriano provoca turbidez del caldo y si no existe crecimiento el líquido queda claro. El grado de turbidez se puede medir por espectrofotómetro -razón del nombre de turbidimetría- y la CIM es la concentración del fármaco en el tubo SIN TURBIDEZ. También por turbidimetría es posible determinar la existencia de sinergismo o antagonismo en los quimioterápicos.

Métodos in vivo

Estos permiten el estudio de fármacos en infecciones experimentales y sirven para determinar la afinidad del fármaco por el microorganismo y por los órganos del huésped y por ende, determinar la ausencia o no de toxicidad.

Definición de algunos términos relacionados con la farmacodinamia antibacteriana.

Concentración Inhibitoria Mínima (CIM)

Se ha definido como “la más baja concentración del agente antimicrobiano que evita el desarrollo de turbidez luego de incubación durante una noche de un inóculo de 105 -10organismos por ml.” Adicionalmente, se considera que un microorganismo es sensible a un antimicrobiano cuando la CIM es menor a la cuarta parte del máximo nivel sérico obtenible del antimicrobiano. 
Paradójicamente, existen casos en que se produce mejoría de infección a pesar de CIM subterapeúticas, lo cual se explica porque el antibiótico a CIM subinhibitorias o inferiores a las esperadas estimula la fagocitosis.

Concentración Bactericida Mínima (CBM)

Es la concentración más pequeña de antibiótico que resulta en una disminución del 99.9% del número de bacterias, luego de incubar durante una noche. Generalmente la CBM no es útil como método clínico, excepto en el caso de una infección llamada endocarditis bacteriana. Frecuentemente la CIM coincide con la CBM, de modo que la CIM es más tenida en cuenta por ser más fácil de determinar.


Concentración Antibiótica Mínima (CAM)

Es la presencia residual de antibiótico en la sangre con niveles por debajo de la CIM.

¿En qué consiste el Efecto Post-Antibiótico (EPA)?

Se define EPA como la supresión del crecimiento bacteriano que persiste después de la exposición de microorganismos a un antimicrobiano. El EPA es uno de los principales parámetros considerados dentro de la farmacodinamia de los antibióticos, ocurre por alguna forma de daño no letal a los microorganismos (lo cual significa que el EPA no es bactericida), o por la persistencia de droga en algún sitio de unión a la bacteria, que la deja incapacitada para su reproducción en tanto que dura el efecto.

El EPA solo se obtiene si se alcanzan previamente concentraciones mayores o iguales a la CIM.

Ventajas que ofrece EPA

Las siguientes son las ventajas del efecto pos-antibiótico:

  • Posibilita una administración espaciada.
  • Mantiene igual eficacia antimicrobiana cuando los niveles caen por debajo de la CIM.
  • Disminuye los efectos adversos.
  • Mejora el cumplimiento del paciente.
  • Mayor farmacoeconomía al disminuír número de dosis e incidencia de morbilidad asociada al fármaco.


Sinergismo y antagonismo entre antimicrobianos

El sinergismo de la acción antibiótica usualmente se define por una mayor acción antimicrobiana de una combinación de antibióticos, cuando se compara frente al efecto antimicrobiano de cada fármaco por separado. El sinergismo ocurre cuando las CIM de cada antibiótico en combinación se reducen al 25% de la de cada antibiótico por separado, lo cual significa que un fármaco afecta al microorganismo con un mecanismo tal que se vuelve más sensible al efecto bloqueador del otro. El antagonismo se define por la duplicación de las CIM de los antibióticos en combinación frente a su uso por separado.
Como regla general para antagonismos: los antibióticos bacteriostáticos (como tetraciclina, eritromicina, cloranfenicol) a menudo antagonizan la acción de otro bactericida (como betalactámicos, vancomicina, aminoglucósidos) porque los bacteriostáticos inhiben la división celular, proceso que es necesario que ocurra para que se dé el efecto bactericida; dos fármacos bactericidas puede hacer sinergia.


Definición de otros términos


Desinfectante: sustancia que mata los microorganismos en objetos inanimados.

Antiséptico: sustancia que mata los microorganismos o impide su crecimiento en tejidos vivos.

Mecanismo de acción de antivirales

Muchos de los compuestos terapéuticos asequibles actúan interrumpiendo alguna de las fases de infección y replicación (reproducción de los componentes virales dentro de la célula infectada).
Los antirretrovirales inhiben la polimerasa de ADN dependiente de ARN o transcriptasa reversa del virus de inmunodeficiencia humana.

Mecanismo de acción de antifúngicos

La falta de ergosterol en la pared celular ocasiona depleción de esteroles esenciales y acumulo de esteroles no funcionales, con lo cual se producen los siguientes fenómenos en la membrana:

  • Fluidez anormal.
  • Trastorno de las enzimas ligadas a la membrana
  • Aumento de la actividad de quitina sintetasa

Como resultado del funcionalismo anormal de la membrana se producen anormalidades de las enzimas mitocondriales, e inducción de septación anormal, con lo cual se produce la inhibición del crecimiento.


Mecanismo de acción de antipalúdicos

Las aminoquinolinas dañan membranas, a altas dosis se intercala con ADN parasitario, inhiben enzimas como proteasas de hemoglobina. Además, Interfiere con función mitocondrial y altera la síntesis de pirimidinas. Otros, como la sulfapirimetamina alteran la vía metabólica de la dihidrofolato reductasa, con lo cual bloquean la reproducción del parásito.


Mecanismo de antihelmínticos

Los antihelmínticos alteran el metabolismo disminuyendo el transporte de glucosa y mermando la energía del parásito por medio de desacoplamiento de fosforilación oxidativa. Adicionalmente cusan parálisis muscular del parásito.

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Ventajas y beneficios de moxifloxacino frente a levofloxacino


Las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad son una patología muy frecuente, que causan gran morbilidad y mortalidad. En las últimas décadas se ha visto que los gérmenes tradicionales han desarrollado mecanismos de resistencia frente a los antibióticos tradicionales. Las normativas más recientes sobre el manejo de dichas infecciones respiratorias toman en consideración los factores de riesgo identificados que se asocian con la presencia de patógenos resistentes. En estos casos es esencial la elección de un tratamiento antibiótico que consiga una rápida y eficaz acción bactericida.La mayor área bajo la curva total (ABC) es una medida de la magnitud de la absorción del medicamento; mientras que quinolonas como levofloxacino llegan a 17,9 ± 1,76 mg/mL/h y ciprofloxacino están en 4,6 ± 1 mg/mL/h  es de destacar que el valor de 19,7 ± 2,7 mg/mL/h por cada 70 kg para moxifloxacino el cual es el mayor valor de ABC de todas las quinolonas (Lubasch A, et al. 2000), lo que supone ventajas farmacocinéticas en términos de la determinación de la óptima potencia bactericida. Los favorables parámetros farmacocinéticos de moxifloxacina al comparar vs otras quinolonas se complementan con una vida media prolongada.La actividad bactericida temprana se correlaciona con la llamada AUIC ó área bajo la curva de concentración inhibitoria, que corresponde a la relación entre los parámetros de área bajo la curva/concentración inhibitoria mínima.El área bajo la curva de concentración inhibitoria (AUIC) es la herramienta de medición farmacológica que integra los principios de farmacocinética y farmacodinámica. Representa la relación entre el área bajo la curva de concentración en el tiempo (AUC) y la concentración inhibitoria mínima (CIM) del microorganismo. A medida que se desarrollan antibióticos con vidas medias más prolongadas disminuye la capacidad para diferenciar entre propiedades dependientes de la concentración o del tiempo.La AUIC es un parámetro importante en la eficacia clínica de las quinolonas y se ha demostrado de la eficacia en la erradicación bacteriana es la mejor cuando los valores de AUIC son superiores a 100; en la medida que los valores críticos de AUIC son alcanzados, la frecuencia de administración o la dosis no influyen en la eficacia final (Wise R. 2003)

Comportamiento de quinolonas en el aparato respiratorio

A semejanza de otras quinolonas respiratorias, moxifloxacino se acumula en los tejidos pulmonares en proporciones superiores a las séricas, siendo de 2:1 – 3:1 en la mucosa bronquial, de 8:1 en el líquido alveolar y de 25:1 en los macrófagos alveolares.  Tabla 1. Comportamiento farmacocinético de quinolonas según generación.

Valor de relación de concentración: Quinolonas de menor generación Quinolonas de última generación*
Mucosa bronquial : suero 2:1 3:1
Líquido alveolar : suero 8:1 10:1
Macrófagos alveolares : suero 25:1 50-70:1
Valores de AUIC 24 – 48 para levofloxacino 192 a 400 para moxifloxacino

* Los elevados valores permiten óptima cobertura de los microorganismos más comunes como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis (Wise R. 2003)

Actividad comparativa de las quinolonas contra neumococo
Tabla 2. Actividad de las quinolonas contra Neumococo
Fluorquinolona Dosis (mg) CIM90% (mg/L) Cmáx/CIM90% AUIC (mg ·h / L)
Moxifloxacina 400 0,2 18 a 37,5 192 a 400
Levofloxacina 500 2 3 a 6 24 a 48

Siglas: CIM90%; Concentración Inhibitoria Mínima para 90% de población de microorganismos; Cmáx: Concentración máxima o pico; AUIC: Área bajo la curva de concentración inhibitoria(Tomado de Wise R, 2003;  tabla 1 de página 39) Las AUIC altas tienen una menor probabilidad de desarrollo de resistencia bacteriana. Esto es de importancia en el caso de infección por neumococo tratada con levofloxacina, porque mientras para levofloxacino los valores de AUIC están entre 32 y 64 mg ·h / L (Lister, 1999) y generan riesgo de resistencia por neumococo, no lo habría para moxifloxacino por los valores de AUIC entre 192 a 400 mg ·h / L.

La resistencia antibiótica

El aspecto fundamental durante la antibioticoterapia con fluorquinolonas a tener en cuenta es que el antibiótico más caro para el tratamiento de las infecciones respiratorias es aquel que no funciona, ya que obliga a prescribir otros antibióticos, o es responsable de un fracaso terapéutico que puede llevar al paciente a la necesidad de un ingreso hospitalario o en el peor de los casos, es responsable de infecciones fulminantes que culminan en la muerte del paciente. Para conocer cuáles son los antibióticos que no funcionan adecuadamente en el tratamiento de las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad hay que entender bien el problema de las resistencias bacterianas.Recientemente se han visto surgir problemas de resistencias generados en la comunidad como ocurre con el neumococo, que ha desarrollado alta resistencia a penicilinas por el uso tan extenso de estos antibióticos a nivel ambulatorio. En Colombia, la resistencia a neumococo es un problema de incidencia alta y lo que es más grave, creciente. El incremento de aislamientos de Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina se favorece por la presión selectiva del antibiótico y la dispersión clonal. Desde 1994 en Colombia, a través del proyecto del Sistema Regional de Vacunas (SIREVA) de la Organización Panamericana de la Salud, se ha aplicado continuamente un proyecto regional para la vigilancia de la distribución de los tipos capsulares y de la susceptibilidad antimicrobiana de los aislamientos de S. pneumoniae. Los hallazgos de este grupo son que en Colombia, la resistencia a la penicilina en aislamientos invasores de S. pneumoniae recuperados de niños menores de 5 años se ha incrementado a través del tiempo; es así como en el periodo de 1994 a 1996 fue del 12%  y aumentó hasta el 47,4% en el 2003. En el mundo, el incremento en la prevalencia de aislamientos de S. pneumoniae resistentes a la penicilina se ha asociado con la naturaleza clonal de ciertas cepas resistentes, las cuales se han establecido como clones endémicos, o con la evolución local de aislamientos resistentes que, por medio de transformación genética y recombinación homóloga, adquieren marcadores de resistencia y por el efecto de la presión selectiva de antibióticos con CIM90% de 2 mg/L (limítrofes de resistencia) pueden proliferar y causar resistencia a tratamiento (Moreno J et al, 2004)

Resistencia de neumococo a levofloxacina

El levofloxacino es el isómero levorotatorio de la ofloxacina y en la clasificación de las quinolonas, corresponde a una de tercera generación (Rossi & Sternon 2001; King DE et al, 2000), mientras que moxifloxacino y gemifloxacino son de cuarta generación y la diferencia básica en términos de cobertura antibacteriana es el cubrimiento de anaerobios (King DE et al, 2000)El fenómeno de resistencia a las fluoroquinolonas en neumococo durante el curso de la terapia antibiótica es bien conocido y ha llevado a falla terapéutica con desenlaces fatales en pacientes hospitalizados. La prevalencia mundial de resistencia en S. pneumoniae a las fluoroquinolonas es inferior al 2%. En el estudio realizado en Canadá por Adam y colaboradores en el período de 1997 a 2005, la resistencia a quinolonas fue creciente: la de levofloxacina aumentó varias veces desde 0,2% hasta 1,1%. En otros lugares, como Hong Kong, se reportó que el 10,5% de los aislamientos recolectados entre el año 2000 y 2005 mostraban una tasa de resistencia a levofloxacina de 13,3%, que se incrementó a 27,3% en aislamientos resistentes a la penicilina (Ho PL et al, 2001)Al someter cepas de un microorganismo a un antibiótico frente al cual la AUIC es menor a 100 se observa que al pasar los días se van seleccionando progresivamente cepas resistentes. Esto no ocurre al someter estas mismas cepas a un antibiótico frente al cual la AUICes mayor a 100; en este último caso las bacterias son eliminadas rápida y efectivamente con lo cual no se desarrollan mutantes resistentes (Blondeau & Felmingham, 1999.). Estos efectos se han estudiado hasta el momento extensamente en gram negativos. Sin embargo estudios recientes han observado que los mismos son válidos para gérmenes gram positivos como el Streptococcus pneumoniae, de manera que la relación entre la concentración máxima y la CIM, así como la AUIC, se correlacionan con el resultado de la terapia antibiótica al igual de lo que ocurría con los gram negativos. De la misma manera una AUIC con valores entre 100-125 se ha considerado óptima para conseguir la rápida curación y minimizar el posible desarrollo de resistenciasEn estudios realizados con levofloxacino, frente al Streptococcus pneumoniae, se ha observado la importancia de estos parámetros, porque los menores valores de AUIC entre 32 y 64  (Lister, 1999) y los valores de CIM para neumococo con valores hasta de 2 μg/ml (mg/L), hacen que en estas condiciones en modelos experimentales ocurra la selección de subpoblaciones de bacterias resistentes en lugar de conseguir su erradicación; además el número de microorganismos disminuye de forma muy lenta y es necesario que las defensas del huésped estén conservadas para conseguir eliminar la infección. Por este motivo es frecuente que persista una colonización residual incluso en pacientes clínicamente curados (Miravitlles M, 2000; )

Resistencia de otros microorganismos a levofloxacino

En un estudio realizado en hospitales de Colombia para determinar la susceptibilidad a fluorquinolonas en de cepas bacterianas, se encontró que moxifloxacino mostró gran actividad bactericida frente a todos los aislamientos de S. aureus (CIMI90<0,5 μg/ml), donde amikacina y vancomicina presentaron actividad similar frente a estos aislamientos (CIM90<4 μg/ml y <1 μg/ml, respectivamente). En contraste, se presentó resistencia en 14,9% a levofloxacino, ciprofloxacino, oxacilina y en 16% a trimetoprim-sulfametoxazol y claritromicina. Es importante destacar que a diferencia de las CIM de ciprofloxacinoa y levofloxacino que fueron de 2 μg/ml, los aislamientos de S. aureus meticilino-resistentes (SAMR, CIM90%>2 μg/ml) mostraron CIM bajas frente moxifloxacino, alcanzando concentraciones hasta sólo 0,12 μg/ml (Martínez P et al, 2004).Por otra parte, el uso difundido de fluorquinolonas de menor generación como levofloxacino en infecciones urinarias, ha precipitado la resistencia de cepas resistentes de esta enterobacteria, mecanismo mediado por metilasas de ARN ribosomal de 16S, incluyendo armA, rmtA, rmtB, rmtC, rmtD, rmtE and npmA, detectadas mediante amplificación por reacción de polimerasa en cadena (Yang J et al, 2011)

Discusión

Tomando en cuenta los resultados de estudios clínicos y microbiológicos, la etiología y los patrones de sensibilidad a antibióticos, la organización y los recursos del sistema de salud, la disponibilidad y la calidad de los medicamentos, las deficiencias en los programas de vigilancia y control a nivel nacional, teniendo en cuenta la frecuencia con la cual neumococo es agente causal y que en Colombia es un agente con resistencia elevada y creciente por valores de CIM90%>2 μg/ml que ha llegado hasta un 27,4%, se considera que la moxifloxacina es un agente de mejor potencia contra el neumococo y con mayor potencia, al comparar vs. levofloxacino y ciprofloxacino, y en concordancia con recomendaciones del Board of Directors del American Thoracic Society (2001), lo cual también está reforzado por el hecho que la eficacia terapéutica y la capacidad de inducir resistencia va en proporción directa a la CIM e inversa al área bajo la curva lograda, favoreciendo estas características farmacológicas a moxifloxacino sobre levofloxacino. Además, moxifloxacino presenta una excelente actividad antibacteriana frente a patógenos atípicos como Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psitacci, Mycoplasma pneumoniae, todos ellos con una CIM90% de 0,12 mg/l y también frente a Legionella pneumophila con una CIM90% de 0,015 mg/l (Miravitlles M, 2000)Tomando en cuenta el perfil microbiológico, a diferencia de levofloxacina que solo ha demostrado resultados in vitro (Cremades R et al, 2011) moxifloxacina ha demostrado eficacia en el tratamiento en estudios clínicos in vivo de infecciones por micobacterias con multirresistencia (Moadebi S et al, 2007)

Conclusiones

El surgimiento de cepas de neumococo resistentes a fluoroquinolonas como levofloxacino y ciprofloxacino es una situación preocupante, especialmente cuando se requieren alternativas orales para los aislamientos con resistencia a antibióticos y una amplia cobertura sobre un gran espectro de variados microorganismos atípicos, lo que ha hecho que asociaciones científicas nacionales en Colombia declaren que moxifloxacino es mejor que levofloxacino. Adicionalmente, a diferencia de los bajos valores de AUIC para levofloxacino que favorecen resistencia, dichos valores son óptimos para moxifloxacino, lo que garantiza su óptima acción bactericida y su bajo potencial de inducción de resistencia. Nota: Esta información tiene como objetivo orientar al paciente y no reemplaza el adecuado consejo y tratamiento médico por un profesional idóneo.

Referencias

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Mucositis oral


Mucositis oral

Revisión sobre estomatotoxicidad causada por quimioterapia, radioterapia sobre mucosa oral. La importancia de la mucositis es que es toxicidad limitante de tratamiento para cáncer, además de los riesgos de mortalidad.


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Anatomía de membrana mucosa oral.

La mucosa (llamada también membrana mucosa), es el tejido húmedo que recubre órganos y cavidades corporales particulares en todo el cuerpo, incluyendo la nariz, la boca, los pulmones y el tracto gastrointestinal. Particularmente, la mucosa oral es compuesta por 5 capas:

  • la capa más externa es el epitelio.
  • la capa subyacente es la lámina propia, que se extiende dentro del epitelio y comprende las capas de fibroblastos, macrófagos y capilares.
  • la capa mas interna, la submucosa.
  • capa muscular.
  • capa de tejido conectivo. 

Relación entre epitelio y lámina propia en mucosa oral


image
La figura muestra en la parte superior el epitelio (que puede o no ser queratinizado, debajo del cual está la llamada lámina propia, que comprende las capas desde los fibroblastos hasta la matriz extracelular; subyacente están las capas muscular y de tejido conectivo.

Generalidades de mucosa de recubrimiento

  • El epitelio de la mucosa de recubrimiento no es queratinizado, es móvil y constituye la mucosa yugal o los carrillos, la parte interna de los labios, la superficie ventral de la lengua, el piso de la boca y el paladar blando. 
  • Es el 60% del epitelio de la cavidad oral.
  • Desarrolla mucositis con mayor facilidad. 

Generalidades de mucosa masticatoria

  • Está constituida por epitelio queratinizado. A diferencia de la mucosa de recubrimiento, no es móvil. Recubre la superficie del paladar duro, las encías.
  • La queratina en dicho epitelio permite soportar estrés mecánico de la masticación.
  • No desarrolla mucositis con facilidad.

Generalidades de mucosa especializada

Es la mucosa del dorso de la lengua, contiene las papilas gustativas. El dorso de la lengua es la única excepción de estructura móvil que tiene epitelio queratinizado.

No desarrolla mucositis con facilidad.

En la figura se muestra esquemáticamente la localización anatómica de los diferentes tipos de mucosa. 

Las regiones más comúnmente afectadas por mucositis incluyen el paladar blando, la cara ventral de la lengua, el piso de la boca, mucosa yugal o de los carrillos, la  cara interna de los labios, es decir, las zonas donde hay mucosa de recubrimiento sin queratina. 


Generalidades de mucositis

La mucositis se define como aquella lesión de las membranas mucosas, caracterizada por eritema oral, ulceración y dolor (Scully C et al, 2004), a consecuencia de la administración de quimioterapia antineoplásica, radioterapia, solas o combinadas (López F et al, 2005). La mucositis oral es un tipo de toxicidad directa de la terapia oncológica (Peterson DE, 1992).  

Las consecuencias de esta inflamación, no sólo afectan a la calidad de vida del paciente, sino que además puede suponer una limitación en la aplicación del tratamiento, así como un aumento de la estancia hospitalaria y de los costos del tratamiento.

La mucositis es una condición dolorosa que limita la adecuada nutrición de estos pacientes, que los lleva a diferentes estados de desnutrición y deshidratación, y hace necesaria la nutrición enteral o parenteral y la hidratación por vía intravenosa. Otras complicaciones como la interrupción del sueño o sueño no reparador, dificultades para hablar, reducen la calidad de vida del paciente.

Las causas principales de mucositis pueden atribuirse tanto a la «estomatotoxicidad directa» como a la «estomatotoxicidad indirecta». La de tipo directo comienza por la lesión primaria de los tejidos orales mientras que la de tipo indirecto es causada por toxicidad no oral que afecta secundariamente la cavidad oral, por ejemplo a través de mielosupresión, pérdida de células inmunes situadas en los tejidos y pérdida de elementos salivales protectores (Peterson DE, 1992).


Fisiopatología de mucositis oral

Aunque todos los tejidos de la boca son susceptibles a mucositis, solamente los tejidos móviles de la mucosa de recubrimiento desarrollan mucositis. La mucositis oral resulta de una inhibición directa en la Solamente los tejidos móviles de la mucosa de recubrimiento desarrollan mucositis.  replicación del ADN  de las células de la mucosa móvil no queratinizada, que conlleva a la reducción de la capacidad regenerativa del epitelio basal.

La vida promedio de las células epiteliales de la mucosa oral es en promedio de 4 días, el reemplazo celular en la capa superficial del epitelio tiene lugar cada 7 a 14 días. Cuando este reemplazo disminuye ocurren las lesiones ulcerativas en la superficie. Estos eventos resultan en una atrofia de la mucosa, defectos del colágeno y una eventual ulceración.

Tiempos de recambio y reparación celular

Días D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 D11 D12 D13 D14
Reemplazo con nuevas células Mayor rango  de  aparición  de  nuevas  células  en  la mucosa oral
Menor rango de aparición de nuevas células en la mucosa oral
Células epitelia-les Rango promedio de vida = 4 días
Días requeridos para reparación de mucosa lesionada Tiempo más corto 1 2 3
Tiempo más largo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

D1=día 1; D14=día 14

La reparación de la mucosa normal con reposición de nuevas células puede tomar entre (7-4 y 14–4) 3 y 10 días, representados gráficamente por los cuadros oscurecidos.

El desarrollo de la mucositis esta resumido en 4 fases, descritas a continuación.

Principales fenómenos fisiopatológicos y evolución de mucositis

FASE DIAS DESCRIPCION LUGAR DE LESIÓN
Fase 1: Fase de Iniciación  0 Daño por radicales libres y citoquinas liberadas dañan células basales de mucosa y submucosa. Células basales de mucosa.

Submucosa

Fase 2: Fase de Daño primario 4 a 5 Activación de NF-kB, de genes de respuesta inmediata. Epitelio

Lámina propia

Fase 3: Fase ulcerativa 6 a 12 Aumento de actividad de citoquinas pro-inflamatorias (TNFa; IL-1; IL-1b; IL-6) que activan metaloproteasas Mucosa: inicia ulceración.

Circulación sistémica: puede ser alcanzada por bacterias, entonces ocurre bacteriemia y/o sepsis

Fase 4: Fase de recuperación 12 a 16, o más – Recambio y diferenciación en la proliferación epitelial.

– Normalización de la flora microbiana y en el conteo de las células sanguíneas.

Señales de matriz extracelular en la lámina propia.


Factores de Riesgo para mucositis oral.

Hay factores de riesgos directos e indirectos, los cuales se describen a continuación.

Factores directos de riesgo para ocurrencia de mucositis:

Agentes quimioterapéuticos citotóxicos (incluyendo su posología, sea de dosis estándar o de dosis alta). En la tabla a continuación se listan los agentes marcadamente tóxicos y los tóxicos que producen mucositis. Los agentes marcadamente tóxicos se asocian con mucho mayor riesgo de mucositis.

Agentes marcadamente tóxicos asociados a mucositis

Actinomicina D Daunorrubicina Metotrexato
Amsacrina Docetaxel Mitoxantrona
Bleomicina Doxorrubicina Plicamicina
Clorambucilo Etopósido Tioguanina
Cisplatino Floxuridina Vinblastina
Citarabina 5-Fluoruracilo Vindesina
Carboplatino Idarrubicina Paclitaxel
Carmustina Ifosfamida Procarbazina
Ciclofosfamida Irinotecan Estreptozotocina
Dacarbazina Lomustina Tiotepa
Dactinomicina Mecloretamina Topotecan
Epirrubicina Melfalán Vincristina
Estramustina Mercaptopurina Vinorelbina
Fludarabina Mitramicina Interleuquina 2
Gemcitabina Mitomicina C Interferones
Hidroxiurea Mitotano

(Kostler WJ et al, 2001)

Factores indirectos de riesgo para ocurrencia de mucositis:

  • Mielosupresión
  • Inmunosupresión por pérdida de células inmunes tisulares
  • Secreción reducida de IgA (inmunoglobulina A)
  • Infecciones bacterianas, virales o micóticas.
  • Pérdida de elementos salivales protectores


Riesgo de Mucositis según tratamiento antineoplásico.

La incidencia de la mucositis oral depende del tipo de terapia antineoplásica. Se considera que afecta un promedio de 40% de los pacientes que son sometidos a quimioterapia convencional, un 75% de aquellos que reciben quimioterapia a dosis elevadas, un 70-80% de los que son sometidos a trasplante de médula ósea y prácticamente la totalidad de los pacientes que reciben radioterapia para tumores de cabeza y cuello y tumores gastrointestinales  

Tabla riesgo de mucositis por terapia antineoplásica

Ítem Tipo de terapia Riesgo de mucositis
1 Quimioterapia convencional 40%
2 Quimioterapia de dosis alta 75%
3 Trasplante de médula ósea 70-80%
4 Radioterapia en cabeza/cuello 100%


Riesgo de mucositis en terapias antineoplásicas.

El mayor riesgo de mucositis ocurre en radioterapia, seguido de quimioterapia (implica generalmente quimioterapia antineoplásica de dosis convencional) y trasplante de médula ósea (implica generalmente quimioterapia antineoplásica de dosis elevadas).

Aspectos epidemiológicos de mucositis Oral.

El conocer los aspectos epidemiológicos y poblacionales sobre cáncer en Colombia, permite una estimación del tamaño de la población tratada que tiene mucositis, esto ratifica la importancia de la mucositis como complicación en la población de pacientes oncológicos en nuestro país.

La incidencia de la mucositis oral depende del tipo de terapia antineoplásica. Se considera que afecta un promedio de 40% de los pacientes que son sometidos a quimioterapia convencional (Sonis ST et al, 1978), un 75% de aquellos que reciben quimioterapia a dosis elevadas (Pico JL et al, 1998), un 70-80% de los que son sometidos a trasplante de médula ósea (Woo SB et al, 1993; Bearman Si et al 1988) y prácticamente la totalidad de los pacientes que reciben radioterapia para tumores de cabeza y cuello y tumores gastrointestinales (Kostler WJ et al, 2001; Buchsel PC, 2003) 

Mucositis en Colombia

Aunque no se dispone de estadísticas exactas sobre cifras de mucositis en Colombia, se estima que aproximadamente 10.000 pacientes al año presentarán patología de este tipo. Se asume una incidencia de mucositis de aproximadamente 42% en promedio y una población estimada de pacientes con cáncer de aproximadamente 55.000 – 60.000 pacientes para el 2006 (Piñeros M & Murillo R, 2004)


Incidencia de cánceres con mayor asociación a mucositis en la población colombiana y estimación de mucositis.

Tipo de Cáncer Hombres Mujeres Sub-Total Riesgo de mucositis Pacientes con mucositis
Cavidad oral y faringe 891 628 1.519 90% 1.367
Colon y recto 1.504 2.158 3.662 18% 659
Estómago 4.529 3.179 7.708 18% 1.387
Pulmón 2.432 1.463 3.895 12% 448
Linfoma no Hodgkin 979 692 1.671 62% 1.036
Leucemia 1.427 1.284 2.711 80% 2.169
Glándula mamaria 4.677 4.677 37% 1.745
Ginecológico 6.889 6.889 18% 1.261
Promedio       42%  
 
Totales 11.762 20.970 32.732   10.072

Aspectos clínicos de mucositis oral

Síntomas de mucositis oral.

  • Dolor: es siempre el primer síntoma.
  • Exceso de secreciones orales viscosas, que producen estimulación del reflejo nauseoso y tusígeno.
  • Disfagia: sensación de dolor al deglutir
  • Disgeusia: pérdida del gusto
  • Disomia: alteración del olfato
  • Aversión a algunos alimentos.
  • Fiebre, en algunos casos cuando hay infección. 

Consecuencias clínicas de la mucositis oral.

El conocer tales impactos es un argumento importante para argumentar disminución de costos del tratamiento de cáncer como “enfermedad de alto costo”.  De aquí que su conocimiento brinde herramientas para la prescripción institucional:

Impacto en la duración en la remisión de los síntomas, con prolongación de los tiempos de estancia hospitalaria en 3 a 6 días más.

Uso de opioides parenterales: suele ocasionar eventos adversos como náuseas, sedación, constipación, confusión y limitación de las actividades del paciente.

Aumento de tasas de infección en 2,1 veces: el paciente puede desarrollar incluso hasta invasión del torrente circulatorio (sepsis), que hace necesario el uso de varios antibióticos y antimicóticos parenterales por tiempos prolongados. La presencia de mucositis cuadruplica los riesgos de infección por Streptococcus viridans.

Desnutrición / alteración de la nutrición por la incomodidad al deglutir, que puede llegar a hacer necesaria nutrición parenteral total. Dicha nutrición implica colocación de catéter central, por cirujano general, con los consiguientes controles radiográficos, de control de infección, de cuidados de enfermería, de controles de laboratorio clínico, con una gran elevación de costos.

Impacto en las tasas de curación y disminución de la expectativa de vida.

Implicaciones Psicológicas.

Deshidratación.

Impacto en la capacidad de hablar. 

Evaluación de la mucositis mediante escalas.

Existen tres razones principales para asignar puntajes a la severidad de la mucositis:

Para evaluar la toxicidad de un régimen quimioterapéutico o radioterapéutico en particular

Para usar como una herramienta en los cuidados de enfermería

Para establecer la eficacia de un tratamiento en pacientes con mucositis.

Aunque no hay un método de evaluación y puntaje universalmente aceptado, existen varias escalas diferentes que han sido desarrolladas y son ampliamente usadas e incluyen:

La escala de mucositis de la OMS

La escala de evaluación de mucositis oral (OMAS)

La escala de la Organización Europea para la investigación y tratamiento del cáncer (EORTC/RTOG)

Evaluación de la mucositis mediante escalas de OMS.

La organización mundial de la salud (WHO) ha desarrollado un sistema medido en grados de mucositis, basado en la aparición clínica y el estado funcional de la patología.

Escala de mucositis de la OMS

OMS 0 Sin anormalidades
OMS 1 Eritema, leve hipersensibilidad, sin tratamiento
OMS 2 Dolor que requiere de analgésicos no opioides: deglución con dificultad.
OMS 3 Ulceración. Dolor que requiere de analgésicos opioides: deglución imposibilitada
OMS 4 Necrosis; requiere de soporte con Nutrición parenteral.

La importancia de la escala OMS es que es fácil y rápida de aplicar para los estudios clínicos. 


Evaluación de la mucositis mediante escala OMAS

La escala denominada OMAS es de mayor exactitud en la puntuación de la mucositis, si bien su aplicación toma más tiempo.

Está demostrado que por cada punto de aumento en la escala de mucositis “OMAS”, existe asociación con los siguientes eventos:

  • 3,9 veces aumento del riesgo de mortalidad a 100 días
  • 2,1 veces aumento del riesgo de padecer una infección significativa
  • 2,7 días adicionales de nutrición parenteral total
  • 2,6 días adicionales de hospitalización
  • 1 día adicional con fiebre. 

Escala de Mucositis OMAS

Localización Puntaje de Ulceración† Puntaje de Eritema‡
Labio
Superior

Inferior


0, 1, 2 ó 3

0, 1, 2 ó 3


0, 1, 2

0, 1, 2

Mucosa bucal
Derecha

Izquierda


0, 1, 2 ó 3

0, 1, 2 ó 3


0, 1, 2

0, 1, 2

Zona ventrolateral de lengua
Derecha

Izquierda


0, 1, 2 ó  3

0, 1, 2 ó 3


0, 1, 2

0, 1, 2

Piso de la boca
Suave

Duro


0, 1, 2 ó 3

0, 1, 2 ó 3


0, 1, 2

0, 1, 2

†0=ninguno; 1=<1cm2; 2=1-3 cm2; 3= ≥3cm2

‡0=ninguno; 1= no severo; 2=severo

OMAS: Acrónimo de Oral Mucositis Assessment Scale 

Si bien hay otras escalas, al comparar la escala OMS se encuentra que califica la mucositis en grados según la evolución clínica y estado funcional de la patología, mientras que la escala OMAS cuantifica la mucositis, lo que permite adicionalmente predicciones clínicas.

Importancia de la mucositis en el desarrollo de nuevos tratamientos para el cáncer

La mucositis se ha vuelto la principal limitante para la introducción de nuevos regímenes de quimioterapia citotóxica.  Aproximadamente el 60% de los pacientes que reciben radioterapia exclusiva y más del 90% de aquellos en tratamiento con esquemas combinados de radio y quimioterapia desarrollarán un cuadro de mucositis severa (Sutherland SE & Browman GP, 2001). 

Metas del tratamiento de la mucositis oral

Con el tratamiento de la mucositis oral se persiguen varias metas, las cuales son:

  • Liberar de irritación o ulceración cavidades orales, labios y encías.
  • Procurar higiene oral.
  • Aliviar el dolor asociado con mucositis.
  • Evitar déficit nutricional.
  • Evitar sobreinfección
  • Facilitar la comunicación verbal a través del uso de medicamentos para el dolor y medidas frecuentes de cuidado oral.

(Sonis ST & Fey EG, 2002)

Una apropiada valoración de la mucosa oral es requerida antes de iniciar la quimioterapia citotóxica o la radioterapia, que también debe hacerse a lo largo del tratamiento. En general, esta valoración incluye una evaluación física y nutricional del paciente, combinada con una detallada inspección de la cavidad oral y examen dental, tratamiento odontológico para erradicación de caries. 

Un tratamiento estándar de mucositis inducida por quimioterapia citotóxica y radioterapia no ha sido establecido.
Los protocolos de cuidado oral generalmente incluyen limpieza de la mucosa oral, mantenimiento y lubricación de labios y tejidos orales tratando de aliviar dolor e inflamación, uso de antiinflamatorios y analgésicos opioides que dependiendo de la severidad, serán administrados por vía parenteral.


Referencias

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  3. Kostler WJ, Hejna M, Wenzel C et al: Oral mucositis complicating chemotherapy and/or radiotherapy. Options for prevention and treatment. CA a Cancer Journal for Clinicians 2001; 51(5): 290-315
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  10. Sutherland SE, Browman GP. Prophylaxis of oral mucositis in irradiated head and neck cancer patients: a proposed classification scheme of interventions and meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of Radiative Oncology Biology and Physics 2001; 49:917-30.
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Revisión: vaginitis mixtas


Revisión: vaginitis mixtas

Resumen:
Las vaginitis mixtas son una patología de incidencia creciente, que requieren alto grado de sospecha diagnóstica y diagnóstico combinado entre la historia clínica y las pruebas analíticas microbiológicas. Entre vaginosis bacteriana, candidiasis y tricomoniasis sustentan la ocurrencia del 90% de los casos de vaginitis. Se describen nuevos microorganismos como el Atopobium vaginae, caracterizado por su resistencia a metronidazol. En las vaginosis recurrentes llama la atención la elevada incidencia de candida como co-infectante.

Palabras clave: Vaginitis – vaginosis – flora normal – desequilibrio de flora – Candida


Alejandro Melo-Florián M.D., FACP
Miembro de Asociación Colombiana de Infectología ACIN – de Asociación Colombiana de  Medicina Interna ACMI – De Asociación Colombiana de Neurología ACN

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Introducción

Antes de entrar de lleno en el tema de la vaginitis por varios microorganismos, se hará un breve recuento sobre lo que es el flujo vaginal normal, cual es la flora indígena normal presente en la mucosa vaginal y luego se comentará sobre las principales causas de vaginitis bacteriana.

Flujo o humedad vaginal normal

Deriva de la transudación de fluidos del epitelio vaginal + secreciones de las glándulas de Bartholin, de Skene,  de endometrio, de trompas de Falopio y de cérvix. 

Dicho flujo está  constituido por agua, electrólitos y glucosa, con pH entre 3,8 – 4.5 favorece crecimiento de lactobacilos inhibiendo el crecimiento de otras especies.  
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Lactobacilos de  Doderlein, con célula de epitelio vaginal como fondo.
 Crédito de imagen:

¿Cuál es el rol de los lactobacilos en la mucosa vaginal normal?

La importancia de los lactobacilos en la mucosa normal es que (Reid G, 2001) producen peróxido de hidrógeno, que evita el crecimiento de Bacteroides, Gardnerella, Mobiluncus, Micoplasma, al tiempo que produce biosurfactantes, bacteriocinas y moléculas de agregación que contribuyen al mantenimiento del microambiente vaginal.

Flujo vaginal anormal

Su significado es que representan vaginitis o inflamación de la vagina. A veces se pueden asociar a infecciones de transmisión sexual como gonorrea, clamidiasis, herpes.

Se caracteriza por:

  • Cambio en cantidad, consistencia u olor del descenso
  • Irritación o picazón en la vulva
  • Asociado a ardor al orinar, dolor con las relaciones sexuales dolor de vientre bajo o períodos menstruales irregulares.

Generalidades sobre vaginitis.

La vaginitis es uno de los principales motivos de consulta al ginecólogo. La importancia de la vaginitis es que es el diagnóstico más frecuente hecho por los médicos que brindan atención a población femenina (Egan M & Lipsky M, 2000). Entrevaginosis bacteriana, candidiasis y tricomoniasis sustentan la ocurrencia del 90% de los casos de vaginitis. El restante 10% incluyen causas como atrofia vaginal (por menopausia), alergias, irritaciones químicas.

El enfoque adecuado de vaginitis hace indispensable tener presente algunas consideraciones:

    1. La existencia de una flora vaginal que incluye:
    • Bacilos de Döderlein (lactobacilos, que conservan acidez vaginal con valor de pH entre 3,8 a 4,5)
    • Bacterias anaerobias (MobiluncusMycoplasma hominis, Peptoestreptococos, Porphyromonas, Prevotella, en proporción de 5:1 con respecto a las aerobias).
    • Difteroides
    • Hongos
    • Streptococcus viridans
    • Staphylococcus albus
    1. La presencia de secreciones normales, originadas principalmente a partir del cérvix y del trasudado vaginal, constituídos por agua, moco, células exfoliadas, leucocitos, hematíes y bacterias. Suelen ser escasas, mucoides, sin olor, no asociadas a prurito, ardor u otros síntomas, con características determinadas por la etapa del ciclo. Más abundantes, transparentes, filantes, en la fase estrogénica; escasas, opacas, gruesas, en la fase lútea.
    2. Las anormalidades que implican la presencia del flujo o leucorrea por cambios en el volumen, consistencia, color, olor, pH y su asociación a síntomas (prurito, ardor, dispareunia, disuria).
    3. El reconocimiento de la capacidad de diferentes agentes biológicos, incluyendo virus, bacterias, hongos y protozoarios, para producir infecciones cervico-vaginales.
    4. Ocasionalmente el flujo es manifestación de enfermedad sistémica o resultado del efecto de medicamentos.
    5. El contacto sexual implica la transferencia de secreciones genitales y el intercambio de microorganismo.
    6. Hay microorganismos nuevos como Atopobium vaginae, el cual es resistente a metronidazol y sensible a clindamicina (De Backer E et al, 2006 ).

Salvo las enfermedades de transmisión sexual que son causadas por agentes exógenos, el resto de patologías del tracto genital femenino son causadas por un desequilibrio de la flora endógena, jugando el estado hormonal un papel determinante en este proceso (González C, 2006).

Tabla 1 Agentes biológicos responsables de las infecciones cervico-vaginales
  • Hongos: Candida albicans, Candida parapsilosis
  • Protozoarios: Trichomonas vaginallis
  • Bacterias:
    • Neisseria gonorrhoeae
    • Gardnerella vaginalis
    • Especies de Streptococcus
    • Mobilluncus
    • Mycoplasma hominis
    • Ureaplasma urealyticum
    • Prevotella
    • Porphyromonas
    • Enterobacterias
      • Escherichia coli
      • Proteus sp
    • Chlamydia
    • Atopobium vaginae
  • Virus: herpes simple
  • Flujo asociado a cuerpos extraños

Tendencia poblacional de vaginitis infecciosa.

En vaginitis, la tendencia en general observada durante 4 décadas en países latinoamericanos como Brasil, es a la disminución de la infección por tricomonas y a un aumento en la frecuencia de Candida albicans especialmente en la última década (Jorge-Adad S et al, 2001).

La realización con mayor frecuencia de citología cervicovaginal hace más probable el diagnóstico de estas infecciones.

Sobre las principales vaginitis infecciosas

Generalidades sobre vaginosis bacteriana

Es una alteración  no inflamatoria del ecosistema vaginal normal, de allí su nombre devaginosis y no vaginitis. Aunque no es considerada de transmisión sexual, está estrechamente relacionada con la actividad sexual, con una prevalencia del 12-35% de la población (Marrazzo JM, 2010). La Gardenella vaginalis es una bacteria que normalmente habita en la vagina formando parte de lo que se conoce como la flora vaginal normal. Hay muchos otros organismos que conforman esta flora vaginal: bacterias anaerobias, lactobacilos; en la vagina sana todos estos organismos se encuentran con predominio de lactobacilos y un pH ácido en el medio.
gardnerella
 Flujo blanquecino en el cuello cervical,
correpondiente al causado por
Gardnerella vaginalis
Crédito de imagen:

Entonces la vaginosis ocurre cuando se altera el equilibrio existente porque se reducen los lactobacilos productores de H2O2 y aumentan las bacterias anaerobias (Gardnerella, Mobiluncus, Prevotella, Porphyromonas, Mycoplasma, Atopobium vaginae) (Blackwell AL 1999; Washburn J, 2006) se inician las molestias como flujo vaginal anormal de mal olor (se describe olor semejante a pescado. Como organismo marcador de la enfermedad, Gardnerella vaginalisno se transmite, es un huésped natural de la vagina.

No se conocen exactamente todas las causas que pueden condicionar el cuadro de vaginosis, sin embargo los lavados o duchas vaginales (incluidas las de vinagre) y el uso de productos antisépticos dentro de la vagina pueden romper el equilibrio de la flora vaginal por lo que se recomienda evitarlos.

La importancia de la vaginosis bacteriana es que es la causa más común de vaginitis en mujeres con síntomas vaginales y suele coexistir con candidiasis vulvovaginal (Marrazzo J, 2003) 

Vaginosis bacteriana y predisposición a vaginitis mixta

La vaginosis bacteriana es la causa más común de vaginitis en mujeres con síntomas vaginales y suele coexistir con candidiasis vulvovaginal (Marrazzo J, 2003); dicha vaginitis micótica se presenta en el 29% de las pacientes con vaginosis recurrente (Redondo-López V, 1990). 

Manifestaciones Clínicas de vaginosis por Gardnerella vaginalis.

Mal olor (se describe olor a pescado), leucorrrea o flujo blanquecino, prurito vaginal. Importante, más del 50% de las pacientes pueden permanecer asintomáticas.

Vaginosis recurrente

Consiste en la presencia de 3 o más episodios comprobados (por criterios de Amsel o microscópicamente) durante 12 meses (Wilson J, 2004).

Criterios de Amsel.

Su importancia es que en 29% de las pacientes con vaginosis recurrente ocurre vaginitis micótica (Redondo-López V, 1990)

El diagnóstico de la VB se basa en los criterios de Amsel que indican que deben cumplirse al menos 3 de los 4 criterios que siguen (Nyirjesy  P, 2008):

  • Leucorrea pastosa, homogénea y blanca
  • Demostrar al microscopio las células en clavija (clue cells)
  • pH vaginal superior a 4,5
  • Olor a pescado al añadir solución alcalina de KOH al 10% (Prueba de aminas positiva)

El aislamiento de Gardnerella vaginalis no se puede considerar como indicativo de VB, pues se puede cultivar en el 50% de las mujeres normales.

Generalidades sobre vaginitis por Trichomonas vaginalis

Causada por la Trichomonas vaginalis (se pronuncia tricomona vaginalis), la cual es un protozoario flagelado anaerobio. Se han estimado 5 millones de casos anuales en los Estados Unidos, con un costo aproximado de 375 millones de dólares en tratamientos. Casi siempre, la tricomoniasis es una infección de transmisión sexual, aunque el uso de ropa húmeda como trajes de baño puede facilitar la adquisición. 
La Trichomonas vaginalis puede persistir de meses a años en las criptas epiteliales y en las áreas periglnadulares, así que correlacionar la infección clínica con la adquisición sexual no siempre es posible.  

Manifestaciones Clínicas de vaginitis tricomoniásica.

Flujo vaginal amarillo-verdoso o gris espumoso, prurito, petequias cervicales (Cérvix en fresa). Causada por la Trichomona vaginalis (se pronuncia tricomona vaginalis), la cual es una infección de transmisión sexual.

Generalidades sobre vaginitis por Candida

Causada por Candida albicans (85%-90%) ó Candida glabrata (10%) Candida parapsilosis (5%) es llamada vaginitis micótica por ser la candida un hongo oportunista. No es considerada una enfermedad de transmisión sexual. Entre los principales factores de riesgo están diabetes mellitus, embarazo, uso repetitivo de corticosteroides, de antibióticos como tetraciclina (por ejemplo en óvulos) y de ampicilina, e infección por VIH; sin embargo, más del 95%  de los pacientes que la presentan no tienen estos factores de riesgo.

La vaginitis por Candida es causada por una sobre crecimiento vaginal de la Candida albicans, esta vaginitis micótica sintomática también se puede presentar como parte de una infección mixta, con manifestaciones de vaginitis micótica y bacteriana coexistiendo simultáneamente, es decir, la vaginitis por candida comúnmente se presenta sola, pero la vaginitis tricomoniásica o la vaginosis por Gardnerella, pueden ir acompañadas de vaginitis por Candida debido al desequilibrio de la flora vaginal que causan estos microorganismos: de allí el nombre de vaginitis mixta

Manifestaciones Clínicas de vaginitis por Candida

Flujo vaginal denso blanco viscoso. Prurito vulvar, eritema, irritación y ocasionalmente lesiones satélites eritematosas.

Generalidades sobre vaginitis mixta

Cada vez es más frecuente en nuestro medio el número de mujeres con vaginitis mixtas, cuadro que dificulta el adecuado tratamiento.

La incidencia descrita es bastante frecuente y llega a ser hasta del 30% (Cepický P, 2005), con el agravante que las reinfecciones ocurren 4 veces más frecuentemente en vaginitis mixta y en niñas dichas reinfecciones pueden llegar a ser hasta del 25% (Szczurowicz A, 1993).

El carácter mixto de la infección puede prolongar significativamente la duración de la terapia.

La vaginitis mixta también llamada combinada, consiste en la co-existencia de micosis y vaginitis tricomoniásica, de micosis y vaginosis anaeróbica, o de micosis y vaginitis por microorganismos aeróbicos.

COMPONENTES DE LAS VAGINITIS MIXTAS
Tipos de microorganismos MICÓTICO

Candida albicans

PARASITARIO

Trichomonas vaginalis

ANAERÓBICO

Gardnerella vaginalis

Vaginitis mixta por Gardnerella y hongos

Hay una alta incidencia de infección micótica tanto sintomática como asintomática en pacientes con vaginosis bacteriana recurrente (Redondo-López V, 1990; Marrazzo J, 2003). La vaginitis micótica sintomática en estas pacientes se presenta como parte de una infección mixta con síntomas de ambas entidades coincidiendo simultáneamente, en especial en el grupo etáreo comprendido entre los 18 y los 35 años de edad, con predominio de Gardenerella vaginallis en el grupo de 30 a 35 años (Mendoza-González A, 2001).  

¿Cuál es la incidencia de vaginitis mixta de candidiasis y vaginosis bacteriana?

La incidencia de candiadiasis vulvovaginal en asociación con vaginosis bacteriana es de aproximadamente 34% (Ferris DG, 2002).

Es conocida la estrecha asociación entre G. vaginallis y bacterias anaerobias, que puede producir confusión en el diagnóstico de la vaginosis y si a esto se agrega que hay una importante asociación entre la bacteria G vaginalis y el hongo C. albicans hace que las infecciones vaginales mixtas tengan importancia clínica y epidemiológica.

Vaginitis mixta por tricomonas y hongos

En diabéticas con síntomas genitales, no se recomienda terapia antifúngica individual sino  antifúngico más nitroimidazol para tratamiento  efectivo de tricomoniasis y vaginosis. Aunque la frecuencia de este tipo de vaginitis es menor al comparar con la de vaginosis/micótica, la importancia de la tricomona es que constituye una infección de transmisión sexual o EST, afectando mayormente a población joven y colocando a riesgo los eventuales embarazos.

¿Cuál es la incidencia de vaginitis mixta de candidiasis y vaginitis tricomoniásica?

La tricomoniasis en mujeres oscila un su espectro clínico desde el estado de portador asintomático, hasta el de una enfermedad inflamatoria aguda y severa (Sobel JD, 1997).

Como cifra de interés, aproximadamente el 3% de pacientes que usan productos OTC para candidiasis vaginal presentan vaginitis mixta con tricomoniasis (Ferris DG, 2002)

Bases racionales de la asociación de productos para manejo de vaginitis mixta.

Las infecciones mixtas se presentan en una alta frecuencia, siendo hasta del 30%. (Cepicky P, 2005).

Las reinfecciones ocurren 4 veces más frecuentemente en vaginitis mixta y en niñas las reinfecciones pueden llegar a ser hasta del 25% (Szczurowicz A, 1993).

Al emplear productos en combinación, hay menor riesgo que el carácter mixto de la infección puede prolongar significativamente la duración de la terapia que cuando se dan los productos en forma individual.

Por otra parte, a pesar de los criterios de clasificación de vaginitis, son frecuentes los errores diagnósticos entre vaginitis candidiásica (hasta en 77%) y vaginosis bacteriana, (hasta en 61%) y el diagnóstico erróneo de las quejas vaginales es alto (Schwiertz A, 2006).

Implicaciones para la práctica.

Existen errores diagnósticos cuando hay coexistencia de vaginosis bacteriana y vulvovaginitis por cándida, son más frecuentes los errores diagnósticos en candidiasis que en vaginosis. El uso de los criterios de Amsel o de microscopía no reduce el número de interpretaciones fallidas, por lo cual es recomendable la confirmación por medios microbiológicos para los mejores resultados (Schwiertz A, 2006).

Referencias

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  17. Wilson J. Managing recurrent bacterial vaginosis. Sex Transm Infect. 2004;80(1):8-11  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14755028http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1758381/pdf/v080p00008.pdf

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Mediadores de sepsis


Mediadores de sepsis


Otras publicaciones sobre Microbiología Clínica e Infectología,
por Alejandro Melo – Florián M.D.
Miembro de Asociación Colombiana de Infectología

Papel de interleuquina – 1 en sepsis.

Es una citoquina pleiotrópica e inflamatoria producida por varios tipos celulares, en particular macrófagos [Mf], en respuesta a la exposición del huésped a endotoxina, bacterias gram positivas, virus, complemento, otras citoquinas o lesión tisular.

IL – 1 causa entre otros efectos fiebre, activación y proliferación de linfocitos y neutrófilos, hematopoyesis, producción de otras citoquinas, y estimulación de otras respuestas inflamatorias. IL – 1 tiene dos formas moleculares, a saber  IL – 1 a e IL -1 b, cualquiera de las cuales se puede ligar al receptor de IL- 1 [rIL-1] en la superficie celular.

Tiene sinergismo con TNF -a en producción de efectos sistémicos y de lesión tisular en respuesta a endotoxemia.. Por ejemplo, en babuínos, la infusión a dosis de 10 mg/kg causa descenso del 40 % en la presión media, y un 40 % en el aumento del pulso.

Se describen niveles elevados de IL-1 en sepsis, pero no se correlacionan con mortalidad. En dos estudios de sepsis en humanos, los niveles de IL-1b fueron mayores en aquellos pacientes que fallecieron solamente en un estudio. En ratones, la aplicación de endotoxina produce elevaciones de la IL-3 hacia las tres horas siguientes, permaneciendo elevada hasta por 24 horas; en humanos la infusión de endotoxina produce elevación de IL-1 hacia las 2 horas siguientes, y permanece elevada por período variable entre 6 a 12 horas.

Se ha encontrado que IL-1 se libera en gran proporción desde los Mf  alveolares humanos en el curso de SDRA. La endotoxina y la exotoxina  de estreptococo también inducen la liberación de IL -1 desde mononuclares humanos in vitro.

Inhibidores naturales de IL-1

Estas moleculas inhibidoras de IL-1 corresponden, en primer lugar al antagonista del receptor de IL-1 [IL-1ra], y al receptor soluble de IL-1 [sIL-1R].

Normalmente hay alrededor de 100o receptores de IL-1 en la célula, y la unión de IL-1 a 10 o 50 de estas moléculas promueve la activación celular. La molécula de IL-1ra se liga en la superficie celular al receptor de IL-1 [rIL-1], previene la unión de IL-1 y no activa la célula, pero dada la proporción de receptores tan baja que producen la activación, se requiere una grsan concentración de IL-1ra para bloquear estos receptores.

IL-1ra se ha encontrado en voluntarios que reciben endotoxina, y en enfermos críticos.

  sIL-1R es análogo al receptor de TNFa, es la porción extracelular del receptor de IL-1. Hay dos tipos de receptores de IL-1. Trabajando con cDNA, se ha encontrado expresión aumentada de estos receptores en el PMN en casos de SRIS. El sIL-1R mejora parámetros de RVP, TAM, hipoglicemia, neutropenia y acidosis láctica en primates a los que se aplicó endotoxina.

El sIL-1R es mejor que IL-1ra, porque se logra la inhibición de IL-1 a concentraciones 10 – 100 veces menores que con IL-1 ra.

Hay ensayos clínicos con inhibidores naturales de la actividad de IL-1, producidos por tecnología de DNA recombinante; comercialmente el sIL-1R se denomina Inmunex; el IL-1ra se denomina Sinergen; se han empleado otros como anticuerpos contra IFN-g, denominado DNAX, anticuerpos monoclonales contra selectinas [mediadores de adherencia celular] denominado Cytel, y otras moléculas misceláneas como análogos de arginina, que inhiben la sintetasa de óxido nítrico, anticuerpos contra PAF [Factor activador plaquetario].

La fase II del estudio de IL-1ra en 99 pacientes con síndrome séptico ha demostrado mejoría en la supervivencia a 28 días; mientras que es del 44 % en el grupo de placebo, es de 32 % a dosis bajas, y de 16 % a dosis altas. En este estudio, los valores altos de IL-6 se correlacionaron con la mortalidad, y estos niveles de IL-6 disminuyeron hacia 24 horas después de dada esta molécula. La utilidad clínica de este IL-1ra está limitada por las altas dosis requeridas de proteína recombinante, que pueden ser hasta de 10 gr en 72 horas, y la necesidad de infusión continua debido a su cortya vida media.

IL – 6 como mediador potencial de sepsis.

Se describe como una citoquina pleiotrópica producida por muchas células, incluyendo las endoteliales y los monocitos, y tiene muchas actividades biológicas. Es producida tardíamente en la cascada inflamatoria, en respuesta a TNF-a e IL-1. La endotoxina mejora la expresión del gen de IL-6 en fagocitos mononucleares, y ya producida, tiende a hacer que disminuya la de TNF-a. La aplicación de anticuerpos monoclonales contra IL-6 en chimpancés previamente a aplicación de endotoxina, disminuye las cifras leucocitarias, de compromiso de coagulación y de fibrinólisis. El significado de IL-6 es que es un marcador de activación del sistema inmune.

Papel de IFN-gamma en sepsis.

La infusión de IFN-g no reproduce las características de choque séptico, pero sinergiza los efectos de TNF-a que ya se ha visto en casos de infecciones virales, y en algunos modelos tumorales. Produce aumento de los receptores celulares para TNF-a, los anticuerpos contra IFN-g disminuyen la mortalidad experimental por E. coli o LPS, sin disminuír los niveles de TNF-a o de IL-6.

Los niveles de IFN-g son predictores de mortalidad en casos de meningococcemia, pero no en choque séptico. Puede mejorar el pronóstico en algunas infecciones, como en salmonelosis, ya que el uso de anticuerpos monoclonales anti IFN-g produjo mayor proliferación y muerte.

Moléculas de Adhesión en sepsis.

TNF- aumenta la adherencia endotelial de los leucocitos por medio de la estimulación en la membrana celular de moléculas de adherencia de superficies celulares, tales como la molécula de adherencia intercelular [ICAM-1], y la de adhesión endotelial.

La expresión de estas moléculas es crítica en el aumento de la permeabilidad vascular, tanto en sepsis como en SDRA, y puede ser bloqueada por anticuerpos monoclonales contra CD18. Esta molécula CD18 es una subunidad del complejo de las integrinas en los leucocitos, que permiten que estos se liguen a las células endoteliales por vía de ICAM-1 y posteriormente realicen diapédesis. 

Otros mediadores de sepsis en modelos experimentales [NO2, adenosina, otros].

Es una molécula vasodilatadora, y una de las principales implicadas en la vasodilatación en el choque séptico. Su síntesis puede ser inhibida por derivados metilados de arginina, que inhiben la NO sintetasa.

La adenosina y su análogo sintético [MDL201112] ha producido inhibición de la liberación de TNF-a   pero no de IL-1 de Mf murinos estimulados con LPS. Hasta el momento no ha demostrado disminución de la mortalidad asociada a sepsis, pero el derivado sintético si.

La N-Acetilcisteína [NAC] es un antioxidante y precursor del glutatión. Se ha demostrado que disminuye la liberación de TNF-a en ratones, pero no inhibe los efectos en tejidos blanco, como la producción de IL-6 y la producción esplénica de IL-1.

La pentoxifilina [POF] ha sido útil en modelos murinos a los que se aplica endotoxina, posiblemente por inhibición de la formación de RNAm para TNF-a. En voluntarios con pretratamiento con POF a los que se aplica endotoxina, se ha encontrado disminución de los niveles de TNF-a, pero no disminución de los niveles de IL-6 ni control de la fiebre ni las mialgias.

Uno de los efectos deletéreos de TNF-a es la inhibición de los canales de calcio dependientes de ATP, lo cual resulta en sobrecarga intracelular de calcio. Los bloqueadores de canales de calcio mejoran la hemodinamia y pueden reducir la mortalidad en animales endotóxicos.

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