Categoría: Infecciones respiratorias

Productos combinados para manejo de la tos


Productos combinados para manejo de la tos

cough giphy

Resumen

Los productos con principios activos combinados para el manejo de la tos tienen como base racional tratar síntomas muy frecuentes, siempre que haya racionalidad en el tratamiento de los síntomas y no haya alteraciones de la seguridad por interacciones adversas entre los principios activos. Hay que tener en cuenta que la tos es un reflejo fisiológico que no se debe suprimir, porque ayuda a conservar la limpieza de las vías aéreas, en especial cuando hay disfunción del ascendente mucociliar, de aquí la gran controversia que se ha generado con la categoría de los llamados supresores de tos.

En general, entes regulatorios como la FDA los recomiendan para el tratamiento de síntomas concurrentes y porque facilitan la adherencia al tratamiento.


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Asociaciones Farmacológicas en las Patologías Respiratorias

Una de las primeras medidas para establecer los parámetros epidemiológicos es determinar la tasa y relevancia de los síntomas respiratorios más frecuentes en la población general. Barbee et al. (1991)  realizaron un estudio longitudinal en una población de 1109 sujetos durante ocho años en el cual se encontró que los síntomas respiratorios más frecuentes eran la rinitis alérgica (44,1%), las sibilancias en ausencia de resfriados (19,2%) y la tos (17,9%). En este estudio, más del 80% de los síntomas respiratorios de la población general fueron atribuibles a tres quejas principales; resultados de este tipo son de notable interés porque permiten racionalizar la terapéutica.

Son varias las razones que explican por qué las patologías respiratorias han aumentado su incidencia en la población general, entre ellas: mayor concentración de la población en núcleos urbanos, mayor exposición a gases irritantes como dióxido  de azufre, óxido nítrico, así como a los denominados alergenos perennes. Por esto, un mayor conocimiento epidemiológico permite un adecuado enfoque diagnóstico para brindar el mejor manejo a los pacientes afectados por patologías respiratorias (Tabla 1).

Viegi et al. (1991) en un estudio de las tasas de prevalencia de los síntomas respiratorios en la población Italiana, han descrito que al comparar la población de las zonas urbanas (n=2917) con aquella de las zonas las rurales (n = 3289), las patologías que se presentaron con mayor frecuencia fueron la rinitis (OR 4.0; IC 3.7-4.3) y las sibilancias (OR 2.8; IC 2.6-3).

Tabla 1. Estudios clínicos en algunas de las principales patologías respiratorias.
Modificadores de la tos
Autor Tipo del estudio Medicamento y Dosis Resultado
Matthys H et al., 1985 Doble-ciego, aleatorizado, de corte transversal Noscapina 30mg/día Noscapina redujo significativamente  la frecuencia de la tos frente a placebo (P<0.001) y no presentó efectos psicotrópicos, a diferencia de dextrometorfano. La duración del efecto de codeína fue insatisfactoria
Broncodilatadores en episodios agudos de sibilancias infantiles
Fox G et al., 1996 Doble-ciego, aleatorizado, controlado con placebo Salbutamol oral; dosis ND* En el grupo tratado con salbutamol oral hubo una diferencia significativa (RR 2.51; IC del 95% 1.09-5.79). Salbutamol oral es benéfico en el tratamiento de los episodios agudos de sibilancias en la infancia
Antihistamínicos en principales patologías alérgicas respiratorias
Andersson M et al., 1991 Transversal, doble-ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Loratadina 10 mg/día Reducción de síntomas por alergia nasal (P < 0.01); reducción de liberación de histamina en la cavidad nasal (P<0.05)
Ciprandi G et al., 1995: Doble-ciego, aleatorizado, grupos paralelos, controlado con placebo. Loratadina 10 mg/día Reducción de síntomas por alergia nasal (P<0.01); reducción de frecuencia de tos (P<0.05); reducción de intensidad de tos (P<0.01)

*ND: No disponible

Importancia de la Tos

La tos consiste en un reflejo cuya finalidad es garantizar la permeabilidad de las vías respiratorias; es uno de varios mecanismos utilizados por los pulmones para la depuración de secreciones; de esta manera, la tos cumple una función de mecanismo de defensa y en ocasiones se presenta como un indicador de enfermedad subyacente (función sintomática).

Considerada como síntoma,  la tos tiene  una  prevalencia  en la  población  general que oscila entre  5–40% (Fuller & Jackson, 1990). Una de las causas más frecuentes de tos es la infección del tracto respiratorio superior, incluyendo resfriado común, bronquitis y sinusitis (Braman & Corrao,1987). El manejo sintomático de la tos tiene como objetivo controlarla cuando no es útil, es molesta y sus complicaciones representan un riesgo (Tabla 2).

Tabla 2. Complicaciones asociadas con la tos
Frecuentes Raras
Broncoespasmo Desgarro de músculos abdominales
Cefalea Enfisema mediastinal
Dolor de la pared torácica Bradicardia
Vómito Fracturas de cuerpos vertebrales
Disnea Fracturas de arcos costales
Epistaxis Herniaciones discales
Fatiga Herniación inguinoescrotal/abdominal
Hemoptisis Neumotórax
Hemorragias subconjuntivales Sangrado rectal
Insomnio/Trastornos de sueño Síncope

Modificada de Zervanos NJ, et al: Posg  Med 1994; 95(4):153-68

La Infección Viral

La tos que se presenta en el resfriado común, ocurre por nasofaringitis, asociada con goteo y escurrimiento retronasal de secreciones; éste último, al vencer los mecanismos de depuración mucociliar, produce estimulación de las terminales nerviosas en la hipofaringe y la laringe, lo cual origina la tos. De acuerdo con esta explicación, el control del escurrimiento retronasal mejoraría la tos (Curley et al., 1988).

La combinación de un antihistamínico con un antitusígeno puede ser un enfoque conveniente y racional para el alivio sintomático del resfriado común (como rinorrea, congestión nasal y tos), de forma temporal. En el resfriado común, el componente antihistamínico de una asociación dada es útil para proporcionar alivio sintomático de la rinorrea y los estornudos (Curley et al., 1988).

Infección Viral e Hiperreactividad de las Vías Aéreas

Las infecciones del tracto respiratorio superior en las personas sanas aumentan la reactividad bronquial a las inhalaciones de histamina y/o ácido cítrico aerosolizados. Existen estudios clínicos que informan cómo la hiperreactividad bronquial estuvo presente durante la infección y por varias semanas durante la recuperación. También es importante destacar que se ha informado que los sujetos sanos tardan alrededor de siete semanas para retornar a su estado normal (Empey et al., 1976). Este componente de hiperreactividad es importante por su asociación con tos persistente.

Tratamiento Sintomático de la Tos

El tratamiento de la tos depende de la función que cumple: si tiene un componente defensivo con hipersecreción, la terapia debe propender por aumentar su efectividad (terapia protusiva) (Irwin et al., 1993). La tos crónica suele tener más de una causa en el 20% de los pacientes, por lo que requiere más de una terapia para poder cubrir múltiples causas. El tratamiento de la tos productiva (se presenta acompañada de flemas) sin componente paroxístico se hace a través de medidas que permitan modificar las secreciones mucosas. Aunque el manejo más efectivo de la tos es la terapia específica, que puede lograr un eficacia hasta del 90%, la terapia no específica se reserva para cuando no hay un diagnóstico exacto, existe la probabilidad de inefectividad terapéutica (Ing & Breslin, 1997) ó mientras se consolida la terapia específica.

Modificadores de la tos.

Cuando se trata de tos no productiva (seca, sin producción de flemas), se sugiere el empleo de modificadores de la tos, sean de la variedad narcótica o no narcótica (Corrao, 1996), teniendo en cuenta que los antitusígenos que controlan el componente paroxístico de la tos por hipersensibilidad del reflejo tusígeno son útiles.

Broncodilatadores.

Dado que la respuesta  broncoconstrictora está relacionada estrechamente con la respuesta tusígena, y que una potencia la otra, aunque ninguna dependa fisiológicamente de la otra para ocurrir; los broncodilatadores pueden inhibir la dosis la tos correlacionada con la broncoconstricción de una forma dependiente de la dosis (Braman & Corrao, 1987). De esta manera, los broncodilatadores pueden reducir el inicio de la tos por mecanismos indirectos.

En modelos experimentales de tos alérgica en cobayos se encontró participación de receptores y mecanismos colinérgicos, que fueron inhibidos por loratadina y salbutamol, entre otros fármacos, lo cual sugiere que los broncodilatadores, así como los inhibidores de los receptores H1 juegan un papel en el manejo de la tos alérgica (Bolser et al., 1995).

Antihistamínicos.

El uso de los antihistamínicos produce alivio sintomático de los síntomas alérgicos causados por la liberación de histamina. Se usan frecuentemente para inducir el alivio sintomático en el resfriado común; en ciertas circunstancias, se puede combinar un antihistamínico con un antitusivo. De importancia terapéutica, los antitusivos se restringen a aquellas patologías en las cuales no hay una excesiva producción de secreciones.

Los antihistamínicos ofrecen alivio sintomático por ser efectivos en la eliminación del flujo nasal y los estornudos asociados con el resfriado común. Actualmente, la mayoría de expertos y clínicos consideran que se pueden usar antihistamínicos en la tos sin que se produzca desecación de las secreciones. En tales situaciones, los antihistamínicos deben usarse bajo recomendación y supervisión médica. Si bien, por su actividad anticolinérgica, los antihistamínicos de primera generación pueden tener limitaciones en enfermedades como el asma, los nuevos compuestos carecen de tal actividad y han demostrado eficacia y seguridad (Federal Drug Administration: Docket N° 76N-052G).

Mucolíticos.

El empleo terapéutico de los mucolíticos se justifica con base en su capacidad para disminuir la viscosidad del moco bronquial, actuando directamente sobre las secreciones y disminuyendo la visco-elasticidad del moco y/o modificando las actividad metabólica de las células secretoras de tal manera que se puede alterar su tasa de producción (Dorow, 1990).

Papel de las Asociaciones Farmacológicas

Los productos en combinación para el alivio del resfriado, la tos y la alergia tienen como objetivo el alivio de dos o más síntomas concurrentes; en general, la conveniencia de tomar un producto ya combinado en lugar de dos o más por separado, agrada a la mayoría de los individuos.

La FDA considera que las combinaciones de principios activos para la tos y el resfriado es un enfoque conveniente y racional para el alivio de los síntomas concurrentes que acompañan al resfriado común. Así mismo, la FDA afirma que los productos combinados racionalmente, son seguros y efectivos en un gran porcentaje de la población general, y que se pueden combinar dos o más principios activos, seguros y efectivos cuando cada principio activo no disminuye la seguridad ni la eficacia de los principios activos en forma individual (Federal Drug Administration: Docket N° 76N-052G).

Por su parte, el “Advisory Review Panel” concuerda con la FDA en que cada principio activo en las asociaciones farmacológicas debe producir los efectos que dice realizar, y también debe ser necesario para una terapia racional de síntomas concomitantes.

De acuerdo con las afirmaciones establecidas en las normas de la FDA sobre asociaciones farmacológicas para el alivio de las alergias, el resfriado y la tos, las  patologías que requieren de broncodilatadores y antiasmáticos, así como las combinaciones de antihistamínicos con antitusivos y/o broncodilatadores son racionales si cada principio ha demostrado su efectividad clínica a las dosis terapéuticas en que se presenta.

El uso selectivo de tales asociaciones es un enfoque racional cuando se usan para el manejo de complejos sintomáticos (por ejemplo, flujo nasal con congestión y tos) que suelen presentarse en enfermedades como la rinitis alérgica y el resfriado común.

Referencias

  1. Andersson M, Nolte H, Baumgarten C, Pipkorn U: Suppressive effect of loratadine on allergen-induced histamine release in the nose. Allergy 1991 Oct; 46(7): 540-6
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  5. Braman SS, Corrao WM: Cough: Differential diagnosis and treatment  Clin Chest Med. 1987; 8(2) : 177 – 188
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  7. Corrao WM: Chronic persistent cough. Pediatric Annals 1996; 25 (3):162-168
  8. Curley FJ, Irwin RS, Pratter MR, Stivers DH, Doern GV, et al: Cough and the common cold. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 305-311
  9. Department of Health and Human Services – Food and Drug Administration. 21 CFR Part 341. 53 FR 30522 Docket N° 76N-052G. Cold, Cough, Allergy, Bronchodilator and Antiasthmatic drug products. Clarification. pp. 7; 62-65.
  10. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. 21 CFR parts 201, 310, 341 and 369. Docket Nº 76N-052H. Cold, cough, allergy, bronchodilator and antiasthmatic drug products for over-the-counter human use. Final Monograph for OTC antihistamine drug products. pp 67-68
  11. Dorow P: Mucolytics: when indispensable, when necessary ? Lung 1990; 168 (Suppl.) 622-626
  12. Drug Information Format: Antihistamines – General Statements. Section Uses: Nasal Allergies and Common Cold.
  13. Empey DW, Laitinen LA, Jacobs L, Gold WM, Nadel JA: Mechanisms of bronchial hiperrreactivity in normal subjects after upper respiratory tract infections. Am Rev Respir Dis 1976; 113: 131-139
  14. Fuller RW, Jackson DM: Physiology and treatment of cough. Thorax 1990; 45: 425-430
  15. Ing AJ, Breslin AB: The patient with chronic cough. Medic J Aust 1997; 166(9): 491-496
  16. Irwin RS, Curley FJ, Bennett FM: Appropriate use of antitussives and protussives. Drugs 1993; 46(1):80-91
  17. Fox GF, Marsh MJ, Milner AD: Treatment of recurrent acute wheezing episodes in infancy with oral salbutamol and prednisolone. Eur J Pediatr 1996; 155(6): 512-6
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  22. Zervanos NJ, Shute KM: Acute, disruptive cough. Symptomatic therapy for a nagging problem. Posgraduate  Medicine 1994; 95 (4): 153-168

Introducción a antimicrobianos


Las enfermedades provocadas por organismos vivos pueden modificarse favorablemente por medio de agentes farmacológicos que actúan sobre el microorganismo sensible, dificultando su desarrollo o destruyéndolo, tales fármacos son los llamados antiinfecciosos o antimicrobianos, que pueden ser locales o generales. Dentro de estos últimos están comprendidos los antibióticos. Un antibiótico o quimioterápico antibiótico es una sustancia derivada o producida por microorganismos que tiene la capacidad a bajas concentraciones, de inhibir el crecimiento o matar las bacterias u otros microorganismos. Como derivan de microorganismos, se excluyen sustancias de vegetales superiores tipo alcaloide como la emetina y la quinina, que son quimioterápicos no antibióticos, y como actúan a bajas concentraciones, se diferencian de los antisépticos como el alcohol, que es formado por levaduras microscópicas. De acuerdo a su espectro en los diferentes grupos bacterianos, los antibióticos son de reducido o amplio espectro. Los de espectro reducido tienen actividad limitada a pocos grupos de microorganismos, por ejemplo, bacterias grampositivas y gramnegativas, abarcando un número pequeño de especies de los mismos y siendo bactericidas. Por el contrario, los de amplio espectro poseen actividad antimicrobiana sobre múltiples grupos de microorganismos, por ejemplo, grampositivos, gramnegativos, espiroquetas, rickettsias, micoplasmas, clamidias, abarcando un gran número de especies en estos grupos y siendo predominantemente bacteriostáticos.

Generalidades sobre Antimicrobianos.

Las enfermedades provocadas por organismos vivos pueden modificarse favorablemente por medio de agentes farmacológicos que actúan sobre el microorganismo sensible, dificultando su desarrollo o destruyéndolo, tales fármacos son los llamados antiinfecciosos o antimicrobianos. 
Hay un grupo de agentes con acción local constituyen el grupo de los antisépticos, con acción sobre bacterias, virus, espiroquetas, protozoarios y hongos. Así mismo se encuentran las sustancias con acción destructora sobre insectos y ácaros, que se denominan parasiticidas externos o ectoparasiticidasDe otra parte, se encuentran los antiinfecciosos generales sistémicos (que se distribuyen por todo el organismo), cuya condición particular es que penetran al sitio donde deben destruír específicamente un microorganismo dado, sin ejercer efectos tóxicos sobre el huésped. Tales antiinfecciosos sistémicos con una composición definida, son los quimioterápicos.

Definición de quimioterapia antimicrobiana

La quimioterapia consiste en el empleo de sustancias químicas en el tratamiento de las enfermedades. Es la rama de la farmacología que se ocupa del estudio de sustancias de composición química definida que introducidas en el organismo son capaces de lesionar o destruír específicamente agentes patógenos vivos, careciendo simultáneamente de efectos tóxicos sobre el huésped. Se subraya que a diferencia de los antisépticos, estos agentes quimioterápicos deben ser introducidos en el organismo. Además tienen alta afinidad por los microorganismos y baja por el organismo, lo cual sustenta el principio de la toxicidad selectiva.

Definición de antibiótico

Un antibiótico o quimioterápico antibiótico, es una sustancia derivada o producida por microorganismos que tiene la capacidad a bajas concentraciones, de inhibir el crecimiento o matar las bacterias u otros microorganismos. Como derivan de microorganismos, se excluyen sustancias de vegetales superiores tipo alcaloide como la emetina y la quinina, que son quimioterápicos no antibióticos, y como actúan a bajas concentraciones, se diferencian de los antisépticos como el alcohol, que es formado por levaduras microscópicas.
Después del éxito espectacular de la penicilina en la década de los cuarenta, se han intentado aislar antibióticos de diversas bacterias y de hecho, se han descrito miles de sustancias activas antibacterianas, aunque la mayoría carece de utilidad clínica porque son tóxicas o inactivas para el organismo.

Clasificación de los antibióticos según su espectro

Se clasifican en antibióticos de espectro reducido y de amplio espectro.

Los antibióticos de espectro reducido se refieren a aquellos con actividad antimicrobiana limitada a pocos grupos de microorganismos, por ejemplo, bacterias grampositivas y gramnegativas, abarcando un número pequeño de especies de los mismos y siendo bactericidas.
Los antibióticos de amplio espectro son aquellos que poseen actividad antimicrobiana sobre múltiples grupos de microorganismos, por ejemplo, grampositivos, gramnegativos, espiroquetas, rickettsias, micoplasmas, clamidias, abarcando un gran número de especies en estos grupos y siendopredominantemente bacteriostáticos.

Mecanismos de acción antibacteriana

Las drogas quimioterápicas antibióticas y no antibióticas son generalmente bacteriostáticas. La bacteriostasis se refiere a cuando una sustancia impide el crecimiento (lo cual equivale a evitar la multiplicación de las bacterias), crecimiento que se reanuda cuando se retira el fármaco. Cabe observar que la mayoría de las sustancias bactericidas a bajas concentraciones se comportan como bacteriostáticas, con lo cual dichos bacteriostáticos actúan como antisépticos, pero no pueden ser empleados en tejidos vivos porque también los lesionan, por lo cual solamente se pueden usar en la piel y las mucosas. En la figura  a continuación se ilustra el mecanismo de acción de los antibióticos en cuanto a bactericidas y bacteriostáticos. Debe destacarse que una inhibición prolongada del crecimiento ocasiona la muerte bacteriana, aún normalmente en la tercera fase o fase estacionaria del crecimiento bacteriano, con lo cual un mayor número de bacterias perderán la viabilidad y pasarán a estar en fase 4.
 

Diferencias en los mecanismos de los antibióticos bactericidas y bacteriostáticos.   

Las bacteriostasis suele ser suficiente para que el organismo se cure del proceso infeccioso,siempre y cuando sus mecanismos de defensa naturales tengan un funcionamiento normal.
La comprensión de la estructura de la pared celular ayuda a comprender las diferencias en la sensibilidad a los antiinfecciosos: por ejemplo, la capa exterior de los gramnegativos es fácilmente permeable a moléculas hidrófilas con peso menor a los 150 Dalton.
En la figura  a continuación se muestran los diferentes blancos celulares en los cuales actúan los antibióticos. A continuación, se describen brevemente los mecanismos de acción contra los microorganismos.

Alteración de la membrana celular: se producen alteraciones de la permeabilidad a elementos nutritivos como proteínas, además de nucleótidos, lo cual es incompatibles con la vida de la bacteria.
Inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos: con lo cual se impide el desarrollo microbiano, por ejemplo, las quinolonas al inhibir la enzima ADN-girasa.
Antimetabolitos: en este caso, la droga interfiere con la utilización de un metabolito esencial. En la figura a continuación se ilustran los efectos antimetabolito de la sulfas o sulfonamidas.

Efecto antimetabolito de las sulfonamidas.

Inhibición de la síntesis de las proteínas: con lo cual se altera la maquinaria enzimática indispensable para la vida celular.

Mecanismo de acción de los macrólidos para inhibir la síntesis de proteínas        

En la gráfica se observa como se van formando paso a paso los polipéptidos, por ensamblaje de varios aminoácidos: cuando llega un nuevo aminoácido unido a un ARN de transferencia al sitio aceptor de la subunidad 50S ribosomal, la secuencia peptídica presente en el sitio donador de esta subunidad, se ensambla al nuevo aminoácido, dando origen a un complejo peptidil ARNt: para que se repita el ciclo nuevamente, el peptidil ARNt debe pasar nuevamente al sitio donador, fenómeno conocido como transpeptidación. Los macrólidos al unirse a la subunidad 50S, evitan la transpeptidación.

Inhibición de la síntesis de la pared celular: cuando la pared no se forma por el impedimento en la síntesis de mucopéptido, la célula bacteriana al momento de su división por fisión binaria, explota por la elevada presión osmótica de su interior de aproximadamente 25 atmósferas. Los agentes betalactámicos al interferir con la síntesis de la pared bacteriana, ocasionan cambios morfológicos ilustrados  a continuación

¿Cuando se considera muerto un microorganismo?

El concepto microbiológico de muerte celular es la incapacidad irreversible de reproducción, lo cual significa que al no poderse reproducir esta célula bacteriana es incapaz de producir una coloniaen un medio de cultivo.

Mecanismos de resistencia bacteriana a los antiinfecciosos.

Algunas especies bacterianas son naturalmente resistentes a ciertos antibióticos porque poseen una pared celular que es impenetrable para los antibióticos y otras veces porque cuenta con rutas metabólicas en los que los antibióticos no ejercen influencia. Esta es la llamada falta de susceptibilidad, mal llamada resistencia natural. La resistencia propiamente dicha es la adquirida, lo cual se refiere a la ausencia de susceptibilidad a un antibiótico al que era previamente susceptible, por mutación, es decir cambios en el ADN que la bacteria puede transmitir a sus descendientes. La resistencia adquirida se manifiesta por medio de:
  • Alteración de la permeabilidad o el transporte de antibióticos a través de la pared celular.
  • Aumento de la producción de metabolitos esenciales.
  • Síntesis de una proteína alterada en ligar de la normalmente involucrada en la actividad de un antibiótico.
  • Producción de una enzima que destruye el antibiótico, por ejemplo betalactamasas, que pueden penicilinasas y cefalosporinasas.

Métodos de estudio de los quimioterápicos

Para estudiar estos fármacos existen procedimientos in vitro in vivo en los animales y el humano, siendo aplicables tanto a los antibióticos como a los no-antibióticos.

Métodos in vitro

El antibiograma que es el método por excelencia, determina la susceptibilidad antimicrobiana es decir, los efectos de los fármacos sobre los cultivos de microorganismos o bacterias y así puede estudiarse la acción bacteriostática –detención del crecimiento- y bactericida –muerte de los gérmenes- aunque en general se acostumbra a estudiar la primera. En esta forma se determina elespectro antimicrobiano, es decir, el conjunto de microorganismos susceptibles o sensibles a la droga.
El procedimiento más empleado en clínica es utilizar discos de papel de filtro impregnados con el fármaco que se colocan en el cultivo sólido, donde el efecto antimicrobiano de tipo bacteriostático se mide por la zona de inhibición de crecimiento producida; este es el llamado método del disco, que es correlacionable con las concentraciones inhibitorias mínimas o CIM.
Otro método comprende el de dilución en caldo o turbidimetría, en el cual se colocan cantidades definidas de microorganismos en tubos con caldo, simultáneamente con soluciones de droga en progresión geométrica. El crecimiento bacteriano provoca turbidez del caldo y si no existe crecimiento el líquido queda claro. El grado de turbidez se puede medir por espectrofotómetro -razón del nombre de turbidimetría- y la CIM es la concentración del fármaco en el tubo SIN TURBIDEZ. También por turbidimetría es posible determinar la existencia de sinergismo o antagonismo en los quimioterápicos.

Métodos in vivo

Estos permiten el estudio de fármacos en infecciones experimentales y sirven para determinar la afinidad del fármaco por el microorganismo y por los órganos del huésped y por ende, determinar la ausencia o no de toxicidad.

Definición de algunos términos relacionados con la farmacodinamia antibacteriana.

Concentración Inhibitoria Mínima (CIM)

Se ha definido como “la más baja concentración del agente antimicrobiano que evita el desarrollo de turbidez luego de incubación durante una noche de un inóculo de 105 -10organismos por ml.” Adicionalmente, se considera que un microorganismo es sensible a un antimicrobiano cuando la CIM es menor a la cuarta parte del máximo nivel sérico obtenible del antimicrobiano. 
Paradójicamente, existen casos en que se produce mejoría de infección a pesar de CIM subterapeúticas, lo cual se explica porque el antibiótico a CIM subinhibitorias o inferiores a las esperadas estimula la fagocitosis.

Concentración Bactericida Mínima (CBM)

Es la concentración más pequeña de antibiótico que resulta en una disminución del 99.9% del número de bacterias, luego de incubar durante una noche. Generalmente la CBM no es útil como método clínico, excepto en el caso de una infección llamada endocarditis bacteriana. Frecuentemente la CIM coincide con la CBM, de modo que la CIM es más tenida en cuenta por ser más fácil de determinar.


Concentración Antibiótica Mínima (CAM)

Es la presencia residual de antibiótico en la sangre con niveles por debajo de la CIM.

¿En qué consiste el Efecto Post-Antibiótico (EPA)?

Se define EPA como la supresión del crecimiento bacteriano que persiste después de la exposición de microorganismos a un antimicrobiano. El EPA es uno de los principales parámetros considerados dentro de la farmacodinamia de los antibióticos, ocurre por alguna forma de daño no letal a los microorganismos (lo cual significa que el EPA no es bactericida), o por la persistencia de droga en algún sitio de unión a la bacteria, que la deja incapacitada para su reproducción en tanto que dura el efecto.

El EPA solo se obtiene si se alcanzan previamente concentraciones mayores o iguales a la CIM.

Ventajas que ofrece EPA

Las siguientes son las ventajas del efecto pos-antibiótico:

  • Posibilita una administración espaciada.
  • Mantiene igual eficacia antimicrobiana cuando los niveles caen por debajo de la CIM.
  • Disminuye los efectos adversos.
  • Mejora el cumplimiento del paciente.
  • Mayor farmacoeconomía al disminuír número de dosis e incidencia de morbilidad asociada al fármaco.


Sinergismo y antagonismo entre antimicrobianos

El sinergismo de la acción antibiótica usualmente se define por una mayor acción antimicrobiana de una combinación de antibióticos, cuando se compara frente al efecto antimicrobiano de cada fármaco por separado. El sinergismo ocurre cuando las CIM de cada antibiótico en combinación se reducen al 25% de la de cada antibiótico por separado, lo cual significa que un fármaco afecta al microorganismo con un mecanismo tal que se vuelve más sensible al efecto bloqueador del otro. El antagonismo se define por la duplicación de las CIM de los antibióticos en combinación frente a su uso por separado.
Como regla general para antagonismos: los antibióticos bacteriostáticos (como tetraciclina, eritromicina, cloranfenicol) a menudo antagonizan la acción de otro bactericida (como betalactámicos, vancomicina, aminoglucósidos) porque los bacteriostáticos inhiben la división celular, proceso que es necesario que ocurra para que se dé el efecto bactericida; dos fármacos bactericidas puede hacer sinergia.


Definición de otros términos


Desinfectante: sustancia que mata los microorganismos en objetos inanimados.

Antiséptico: sustancia que mata los microorganismos o impide su crecimiento en tejidos vivos.

Mecanismo de acción de antivirales

Muchos de los compuestos terapéuticos asequibles actúan interrumpiendo alguna de las fases de infección y replicación (reproducción de los componentes virales dentro de la célula infectada).
Los antirretrovirales inhiben la polimerasa de ADN dependiente de ARN o transcriptasa reversa del virus de inmunodeficiencia humana.

Mecanismo de acción de antifúngicos

La falta de ergosterol en la pared celular ocasiona depleción de esteroles esenciales y acumulo de esteroles no funcionales, con lo cual se producen los siguientes fenómenos en la membrana:

  • Fluidez anormal.
  • Trastorno de las enzimas ligadas a la membrana
  • Aumento de la actividad de quitina sintetasa

Como resultado del funcionalismo anormal de la membrana se producen anormalidades de las enzimas mitocondriales, e inducción de septación anormal, con lo cual se produce la inhibición del crecimiento.


Mecanismo de acción de antipalúdicos

Las aminoquinolinas dañan membranas, a altas dosis se intercala con ADN parasitario, inhiben enzimas como proteasas de hemoglobina. Además, Interfiere con función mitocondrial y altera la síntesis de pirimidinas. Otros, como la sulfapirimetamina alteran la vía metabólica de la dihidrofolato reductasa, con lo cual bloquean la reproducción del parásito.


Mecanismo de antihelmínticos

Los antihelmínticos alteran el metabolismo disminuyendo el transporte de glucosa y mermando la energía del parásito por medio de desacoplamiento de fosforilación oxidativa. Adicionalmente cusan parálisis muscular del parásito.

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Ventajas y beneficios de moxifloxacino frente a levofloxacino


Las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad son una patología muy frecuente, que causan gran morbilidad y mortalidad. En las últimas décadas se ha visto que los gérmenes tradicionales han desarrollado mecanismos de resistencia frente a los antibióticos tradicionales. Las normativas más recientes sobre el manejo de dichas infecciones respiratorias toman en consideración los factores de riesgo identificados que se asocian con la presencia de patógenos resistentes. En estos casos es esencial la elección de un tratamiento antibiótico que consiga una rápida y eficaz acción bactericida.La mayor área bajo la curva total (ABC) es una medida de la magnitud de la absorción del medicamento; mientras que quinolonas como levofloxacino llegan a 17,9 ± 1,76 mg/mL/h y ciprofloxacino están en 4,6 ± 1 mg/mL/h  es de destacar que el valor de 19,7 ± 2,7 mg/mL/h por cada 70 kg para moxifloxacino el cual es el mayor valor de ABC de todas las quinolonas (Lubasch A, et al. 2000), lo que supone ventajas farmacocinéticas en términos de la determinación de la óptima potencia bactericida. Los favorables parámetros farmacocinéticos de moxifloxacina al comparar vs otras quinolonas se complementan con una vida media prolongada.La actividad bactericida temprana se correlaciona con la llamada AUIC ó área bajo la curva de concentración inhibitoria, que corresponde a la relación entre los parámetros de área bajo la curva/concentración inhibitoria mínima.El área bajo la curva de concentración inhibitoria (AUIC) es la herramienta de medición farmacológica que integra los principios de farmacocinética y farmacodinámica. Representa la relación entre el área bajo la curva de concentración en el tiempo (AUC) y la concentración inhibitoria mínima (CIM) del microorganismo. A medida que se desarrollan antibióticos con vidas medias más prolongadas disminuye la capacidad para diferenciar entre propiedades dependientes de la concentración o del tiempo.La AUIC es un parámetro importante en la eficacia clínica de las quinolonas y se ha demostrado de la eficacia en la erradicación bacteriana es la mejor cuando los valores de AUIC son superiores a 100; en la medida que los valores críticos de AUIC son alcanzados, la frecuencia de administración o la dosis no influyen en la eficacia final (Wise R. 2003)

Comportamiento de quinolonas en el aparato respiratorio

A semejanza de otras quinolonas respiratorias, moxifloxacino se acumula en los tejidos pulmonares en proporciones superiores a las séricas, siendo de 2:1 – 3:1 en la mucosa bronquial, de 8:1 en el líquido alveolar y de 25:1 en los macrófagos alveolares.  Tabla 1. Comportamiento farmacocinético de quinolonas según generación.

Valor de relación de concentración: Quinolonas de menor generación Quinolonas de última generación*
Mucosa bronquial : suero 2:1 3:1
Líquido alveolar : suero 8:1 10:1
Macrófagos alveolares : suero 25:1 50-70:1
Valores de AUIC 24 – 48 para levofloxacino 192 a 400 para moxifloxacino

* Los elevados valores permiten óptima cobertura de los microorganismos más comunes como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis (Wise R. 2003)

Actividad comparativa de las quinolonas contra neumococo
Tabla 2. Actividad de las quinolonas contra Neumococo
Fluorquinolona Dosis (mg) CIM90% (mg/L) Cmáx/CIM90% AUIC (mg ·h / L)
Moxifloxacina 400 0,2 18 a 37,5 192 a 400
Levofloxacina 500 2 3 a 6 24 a 48

Siglas: CIM90%; Concentración Inhibitoria Mínima para 90% de población de microorganismos; Cmáx: Concentración máxima o pico; AUIC: Área bajo la curva de concentración inhibitoria(Tomado de Wise R, 2003;  tabla 1 de página 39) Las AUIC altas tienen una menor probabilidad de desarrollo de resistencia bacteriana. Esto es de importancia en el caso de infección por neumococo tratada con levofloxacina, porque mientras para levofloxacino los valores de AUIC están entre 32 y 64 mg ·h / L (Lister, 1999) y generan riesgo de resistencia por neumococo, no lo habría para moxifloxacino por los valores de AUIC entre 192 a 400 mg ·h / L.

La resistencia antibiótica

El aspecto fundamental durante la antibioticoterapia con fluorquinolonas a tener en cuenta es que el antibiótico más caro para el tratamiento de las infecciones respiratorias es aquel que no funciona, ya que obliga a prescribir otros antibióticos, o es responsable de un fracaso terapéutico que puede llevar al paciente a la necesidad de un ingreso hospitalario o en el peor de los casos, es responsable de infecciones fulminantes que culminan en la muerte del paciente. Para conocer cuáles son los antibióticos que no funcionan adecuadamente en el tratamiento de las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad hay que entender bien el problema de las resistencias bacterianas.Recientemente se han visto surgir problemas de resistencias generados en la comunidad como ocurre con el neumococo, que ha desarrollado alta resistencia a penicilinas por el uso tan extenso de estos antibióticos a nivel ambulatorio. En Colombia, la resistencia a neumococo es un problema de incidencia alta y lo que es más grave, creciente. El incremento de aislamientos de Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina se favorece por la presión selectiva del antibiótico y la dispersión clonal. Desde 1994 en Colombia, a través del proyecto del Sistema Regional de Vacunas (SIREVA) de la Organización Panamericana de la Salud, se ha aplicado continuamente un proyecto regional para la vigilancia de la distribución de los tipos capsulares y de la susceptibilidad antimicrobiana de los aislamientos de S. pneumoniae. Los hallazgos de este grupo son que en Colombia, la resistencia a la penicilina en aislamientos invasores de S. pneumoniae recuperados de niños menores de 5 años se ha incrementado a través del tiempo; es así como en el periodo de 1994 a 1996 fue del 12%  y aumentó hasta el 47,4% en el 2003. En el mundo, el incremento en la prevalencia de aislamientos de S. pneumoniae resistentes a la penicilina se ha asociado con la naturaleza clonal de ciertas cepas resistentes, las cuales se han establecido como clones endémicos, o con la evolución local de aislamientos resistentes que, por medio de transformación genética y recombinación homóloga, adquieren marcadores de resistencia y por el efecto de la presión selectiva de antibióticos con CIM90% de 2 mg/L (limítrofes de resistencia) pueden proliferar y causar resistencia a tratamiento (Moreno J et al, 2004)

Resistencia de neumococo a levofloxacina

El levofloxacino es el isómero levorotatorio de la ofloxacina y en la clasificación de las quinolonas, corresponde a una de tercera generación (Rossi & Sternon 2001; King DE et al, 2000), mientras que moxifloxacino y gemifloxacino son de cuarta generación y la diferencia básica en términos de cobertura antibacteriana es el cubrimiento de anaerobios (King DE et al, 2000)El fenómeno de resistencia a las fluoroquinolonas en neumococo durante el curso de la terapia antibiótica es bien conocido y ha llevado a falla terapéutica con desenlaces fatales en pacientes hospitalizados. La prevalencia mundial de resistencia en S. pneumoniae a las fluoroquinolonas es inferior al 2%. En el estudio realizado en Canadá por Adam y colaboradores en el período de 1997 a 2005, la resistencia a quinolonas fue creciente: la de levofloxacina aumentó varias veces desde 0,2% hasta 1,1%. En otros lugares, como Hong Kong, se reportó que el 10,5% de los aislamientos recolectados entre el año 2000 y 2005 mostraban una tasa de resistencia a levofloxacina de 13,3%, que se incrementó a 27,3% en aislamientos resistentes a la penicilina (Ho PL et al, 2001)Al someter cepas de un microorganismo a un antibiótico frente al cual la AUIC es menor a 100 se observa que al pasar los días se van seleccionando progresivamente cepas resistentes. Esto no ocurre al someter estas mismas cepas a un antibiótico frente al cual la AUICes mayor a 100; en este último caso las bacterias son eliminadas rápida y efectivamente con lo cual no se desarrollan mutantes resistentes (Blondeau & Felmingham, 1999.). Estos efectos se han estudiado hasta el momento extensamente en gram negativos. Sin embargo estudios recientes han observado que los mismos son válidos para gérmenes gram positivos como el Streptococcus pneumoniae, de manera que la relación entre la concentración máxima y la CIM, así como la AUIC, se correlacionan con el resultado de la terapia antibiótica al igual de lo que ocurría con los gram negativos. De la misma manera una AUIC con valores entre 100-125 se ha considerado óptima para conseguir la rápida curación y minimizar el posible desarrollo de resistenciasEn estudios realizados con levofloxacino, frente al Streptococcus pneumoniae, se ha observado la importancia de estos parámetros, porque los menores valores de AUIC entre 32 y 64  (Lister, 1999) y los valores de CIM para neumococo con valores hasta de 2 μg/ml (mg/L), hacen que en estas condiciones en modelos experimentales ocurra la selección de subpoblaciones de bacterias resistentes en lugar de conseguir su erradicación; además el número de microorganismos disminuye de forma muy lenta y es necesario que las defensas del huésped estén conservadas para conseguir eliminar la infección. Por este motivo es frecuente que persista una colonización residual incluso en pacientes clínicamente curados (Miravitlles M, 2000; )

Resistencia de otros microorganismos a levofloxacino

En un estudio realizado en hospitales de Colombia para determinar la susceptibilidad a fluorquinolonas en de cepas bacterianas, se encontró que moxifloxacino mostró gran actividad bactericida frente a todos los aislamientos de S. aureus (CIMI90<0,5 μg/ml), donde amikacina y vancomicina presentaron actividad similar frente a estos aislamientos (CIM90<4 μg/ml y <1 μg/ml, respectivamente). En contraste, se presentó resistencia en 14,9% a levofloxacino, ciprofloxacino, oxacilina y en 16% a trimetoprim-sulfametoxazol y claritromicina. Es importante destacar que a diferencia de las CIM de ciprofloxacinoa y levofloxacino que fueron de 2 μg/ml, los aislamientos de S. aureus meticilino-resistentes (SAMR, CIM90%>2 μg/ml) mostraron CIM bajas frente moxifloxacino, alcanzando concentraciones hasta sólo 0,12 μg/ml (Martínez P et al, 2004).Por otra parte, el uso difundido de fluorquinolonas de menor generación como levofloxacino en infecciones urinarias, ha precipitado la resistencia de cepas resistentes de esta enterobacteria, mecanismo mediado por metilasas de ARN ribosomal de 16S, incluyendo armA, rmtA, rmtB, rmtC, rmtD, rmtE and npmA, detectadas mediante amplificación por reacción de polimerasa en cadena (Yang J et al, 2011)

Discusión

Tomando en cuenta los resultados de estudios clínicos y microbiológicos, la etiología y los patrones de sensibilidad a antibióticos, la organización y los recursos del sistema de salud, la disponibilidad y la calidad de los medicamentos, las deficiencias en los programas de vigilancia y control a nivel nacional, teniendo en cuenta la frecuencia con la cual neumococo es agente causal y que en Colombia es un agente con resistencia elevada y creciente por valores de CIM90%>2 μg/ml que ha llegado hasta un 27,4%, se considera que la moxifloxacina es un agente de mejor potencia contra el neumococo y con mayor potencia, al comparar vs. levofloxacino y ciprofloxacino, y en concordancia con recomendaciones del Board of Directors del American Thoracic Society (2001), lo cual también está reforzado por el hecho que la eficacia terapéutica y la capacidad de inducir resistencia va en proporción directa a la CIM e inversa al área bajo la curva lograda, favoreciendo estas características farmacológicas a moxifloxacino sobre levofloxacino. Además, moxifloxacino presenta una excelente actividad antibacteriana frente a patógenos atípicos como Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psitacci, Mycoplasma pneumoniae, todos ellos con una CIM90% de 0,12 mg/l y también frente a Legionella pneumophila con una CIM90% de 0,015 mg/l (Miravitlles M, 2000)Tomando en cuenta el perfil microbiológico, a diferencia de levofloxacina que solo ha demostrado resultados in vitro (Cremades R et al, 2011) moxifloxacina ha demostrado eficacia en el tratamiento en estudios clínicos in vivo de infecciones por micobacterias con multirresistencia (Moadebi S et al, 2007)

Conclusiones

El surgimiento de cepas de neumococo resistentes a fluoroquinolonas como levofloxacino y ciprofloxacino es una situación preocupante, especialmente cuando se requieren alternativas orales para los aislamientos con resistencia a antibióticos y una amplia cobertura sobre un gran espectro de variados microorganismos atípicos, lo que ha hecho que asociaciones científicas nacionales en Colombia declaren que moxifloxacino es mejor que levofloxacino. Adicionalmente, a diferencia de los bajos valores de AUIC para levofloxacino que favorecen resistencia, dichos valores son óptimos para moxifloxacino, lo que garantiza su óptima acción bactericida y su bajo potencial de inducción de resistencia. Nota: Esta información tiene como objetivo orientar al paciente y no reemplaza el adecuado consejo y tratamiento médico por un profesional idóneo.

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