Tópicos selectos sobre antiepilépticos


Tópicos selectos sobre antiepilépticos


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Otros knols sobre Neurología por Alejandro Melo

Alejandro Melo-Florián M.D., Miembro adscrito de la Asociación Colombiana de Neurología

Introducción 

La administración de anticonvulsivantes o antiepilépticos implica una decisión equilibrada entre la toxicidad y la eficacia, y la proporción estre estos dos factores establece el riesgo beneficio de la farmacoterapia.

En Cuidado Intensivo es importante este concepto porque la enfermedad inmediata puede comprometer la supervivencia, y el compromiso de otros órganos altera el metabolismo de las medicaciones administradas.

Enfermedad hepática.

Es importante la presencia de hepatopatía porque la mayoría de los antiepilépticos se metabolizan primero en el hígado. La fenitoína y la carbamazepina tienen un metabolismo predominantemente hepático. Las mejores pruebas de función hepática son las que evalúan la función de síntesis, en comparación con la actividad de las aminotransferasas. En el caso de disfunción hepática es importante conocer el destino normal de la medicación administrada. Los niveles libres de medicación pueden ser más importantes que los niveles totales, especialmente si hay hipoalbuminemia.

El fenobarbital se afecta poco por disfunción hepática, en comparación con fenitoína, carbamazepina y valproato. Estas drogas tienen alta unión a proteínas y los niveles de medicación libre se prefieren sobre los de medicación total.

ENFERMEDAD RENAL

Cuando la filtración glomerular disminuye a menos de 10 ml/min, los niveles séricos de fenobarbital se alteran. Tener en cuenta que el 30 % se excreta en la orina. Los niveles séricos de fenitoína disminuyen en falla renal severa, pero por la alta unión de fenitoína a las proteínas, se recomienda medir los niveles libres de fenitoína que deben estar entre 1 – 2 mcg/ml. Este es también el valor del ácido valproico, que también tiene una alta unión a proteínas.

Ocasionalmente la hipersensibilidad a fenitoína puede producir una nefropatía reversible que es autolimitada, pero que eventualmente requerirá de diálisis. Si el paciente está en hemodiálisis frecuente, se debe monitorizar frecuentemente los niveles séricos de anticonvulsivantes. La administración de antiácidos puede interferir la absorción de anticonvulsivantes.

ENFERMEDAD CARDIACA

En este caso, se debe tener en cuenta que la fenitoína IV pueden causar arritmia e hipotensión, que son inherentes a la droga y al solvente. Se recomienda que no se administren mas de 50 mg/min por vía IV. En niños no se deben dar más de 1,5 – 2 mg/kg/min y en ancianos se debe dar a menos de 50 mg/min y se debe monotorizar la infusión.

La quinidina interactúa con fenobarbital y fenitoína, debido a inducción enzimática aumenta el metabolismo. La lidocaína, mexiletina, y digoxina también aumentan el metabolismo, al igual que lo que hace la warfarina. La amiodarona puede aumentar los niveles de fenitoína, y los anticálcicos pueden aumentar los niveles de carbamazepina.

ENFERMEDADES METABOLICAS

La acidemia propiónica, la hiperglicemia  y la hiperamonemia, y  las alteraciones del ciclo de la urea contrainidican el uso de ácido valproico, porque este causa inihibición de enzimas mitocondriales y puede exacerbar estos defectos metabólicos. En los estados hiperosmolares, que pueden causar convulsiones multifocales en acianos, la fenitoína es la droga de elección.

ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL

La atrofia de las vellosidades cuando disminuye la ingesta VO puede alterar la absorción, así como el uso de antiácidos o de fórmulas enterales, porque ligan el anticonvulsivante. La cimetidina puede aumentar los niveles de fenitoína y carbamazepina.

ENFERMEDAD RESPIRATORIA

El uso de antihistamínicos en niños enmascara las convulsiones en niños. En asmáticos, uno de los efectos tóxicos de la teofilina son convulsiones, que se correlaciona con niveles altos. Los anticonvulsivantes frenan la excreción de teofilina por lo que se recomienda que los niveles de ambas medicaciones sean medidos si se usaren simultáneamente.

 

EFECTOS TOXICOS RELACIONADOS CON ENFERMEDADES QUE CAUSAN CONVULSIONES.

PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA

Un ataque agudo de profiria viene precedido por cefalea, hipertensión, confusión, signos de neuropatía periférica diaforesis y convulsiones. Puede haber hiponatremia por secreción inadecuada de ADH. Los anticonvulsivantes como fenitoína, fenobarbital, valproato, benzodiazepinas y carbamazepina causan exacerbación de la porfiria por aumento del ácido delta aminolevulénico y del porfobilinógeno. Pero si hay status epilepticus, se debe usar la fenitoína a pesar del riesgo. Cuando el manejo no es urgente, el bromuro es la medicación de elección.

HIPOGLICEMIA

La hipoglicemia no reconocida puede causar convulsiones multifocales, lo cual puede dificultar el control por anticonvulsivantes.

ENCEFALOPATIAS MITOCONDRIALES

En estas patologías puede haber convulsiones. Aunque en estados como la hipocarnitinemia no se recomienda el valproato, este puede ser útil cuando hay mioclonus. La comedicación con L-carnitina y ubiquinona se sugiere en estas circunstancias.

ENCEFALOPATIAS INDUCIDAS POR ESTIMULANTES

Cuando ocurren por abuso de cocaína o amfetaminas, las convulsiones responden bien al manejo usual con anticonvulsivantes, pero el mantenimiento a largo plazo puede no ser necesario. En las convulsiones por alcoholismo la medicación de elección son las benzodiazepinas. Las convulsiones por abstinencia en neonatos responden bien a fenobarbital, en un esquema que se puede acortar rápidamente.

LES

El compromiso de SNC a veces cursa con convulsiones, que no son severas, pero pueden ser resistentes al tratamiento por presencia de microinfartos. Las convulsiones se tratan de la manera estandard.

 

EFECTOS TOXICOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO DEL STATUS EPILEPTICUS

El status epilepticus se definió por Gastaut como “convulsiones epilépticas que tienen recurrencia frecuente o que son tan prolongadas que crean una condición epiléptica fija y duradera“, pero según la Liga Internacional contra la Epilepsia, el status se presenta cuando una convulsión persiste por suficiente tiempo o se repite tan frecuentemente que no hay recuperación entre los ataques.

Es una urgencia médica que puede presentarse en cualquier paciente con epilepsia o en pacientes no epilépticos con lesiones cerebrales graves. Se puede presentar status con crisis convulsivas o no convulsivas. Se considera status cuando [a] en crisis tónico clónicas generalizadas no hay recuperación del estado de conciencia entre crisis y crisis [b] las crisis parciales simples o complejas duran más de 30 minutos [c] crisis de ausencias se prolongan más de 30 minutos. El status de crisis tónico clónicas generalizadas tiene mortalidad entre 10 – 50 %, y cuando dura más de una hora puede producir lesiones irreversibles en SNC [Dunn & Epstein, 1987].

El status epiléptico puede ser parcial, por ejemplo de tipo Jacksoniano, o status psicomotor parcial; o generalizado, por ejemplo siendo status de ausencia o status tónico clónico. El status motor localizado se denomina crisis parcial continua.

En pacientes adultos, cuando se presenta el status generalmente hay historia de epilepsia, o suspensión de la medicación, abstinencia de alcohol o hipnóticos, o fiebre. También la hipoglicemia, hiponatremia, enfermedad vascular, infecciones, encefalitis, trauma, neoplasia o ingestión de cocaína o antidepresivos tricíclicos lo pueden causar.

El tratamiento de urgencia incluye [a] establecimiento de vía aérea [b] vía intravenosa [c] ventilación asistida si es necesario [d] la acidosis y el choque deben ser manejados [e] dextrosa al 50 % [f] piridoxina en niños, tiamina en adultos.

La medicación de elección son las benzodiazepinas, lorazepam o diazepam IV, las cuales se deben administrar en UCI preferiblemente. Si ya se han usado dosis previas de estas benzodiazepinas, o de fenobarbital, las dosis adicionales causarán depresión respiratoria y paro cardíaco.

El lorazepam tiene efectos más duraderos que el diazepam se administra a dosis de 4 mg en adultos, 2 mg c/minuto, o 0,05 – 0,1 mg/kg en dos minutos en niños.

El diazepam tiene un inicio de acción más rápido que el lorazepam, se debe usar con precaución cuando se han dado barbituratos previamente por el alto riesgo de depresión respiratoria y apnea [Med Lett Drug Therap 1989; 31:1], se administra en adultos a dosis de 5 – 10 mg, a dosis de 2 mg/min y en niños a dosis de 0,2 a 0,4 mg/kg en período de 2 minutos. En ocasiones se han recomendado infusiones de diazepam a dosis de 4- 8 mg/hora.

Generalmente después del primer curso de benzodiazepinas se inicia fenitoína IV a dosis de 20 mg/kg a tasa de 50 mg/min en adultos  y 1-3 mg/kg/min en niños. En ancianos se debe tener en cuenta que puede causar hipotensión y arritmia. La cardiotoxicidad se debe directamente a la fenitoína y al solvente propilénglicol que tiene un pH de 12.

Cuando el paciente recibía previamente fenitoína, se sugiere iniciar tratamiento con fenitoína IV, teniendo en cuenta que la fenitoína no actúa tan pronto como el diazepam, pero sus efectos son más duraderos [Med Lett Drug Therap 1989; 31:1].

Si la fenitoína no termina el status,  se recomienda:

[a] aplicar nuevo bolo de fenitoína a dosis de 10 mg/kg.

[b] iniciar benzodiacepinas en goteo: clonazepam [Rivotril] a dosis de 0,01 – 0,05 mg/kg/hora por un máximo de 6 horas, la mezcla se prepara en SSN. Aunque no causa depresión respiratoria, se debe estar alerta a necesidad de intubación. O también se puede

[c] diazepam, disolviendo 10 ampollas en 500 cc de SSN y pasar a 40 cc/hora. Si a pesar de este tratamiento persiste el status

[d] se usa fenobarbital, y en casos refractarios, coma barbitúrico por pentobarbital o anestesia general. El pentobarbital se emplea en dosis de carga de 5 – 15 mg/kg seguido por dosis de mantenimiento de 1 – 3 mg/kg/h, se recomienda que la depresión sea llevada hasta el punto de suprimir actividad de descargas en EEG. El paciente se tiene en coma por lapso de aproximados 10 días, pero según la evolución en EEG, se puede permitir un plano más ligero de anestesia para determinar cuando han cesado las convulsiones.

El acido valproico se puede usar en el status, por infusión gástrica o rectal a dosis de 30 – 60 mg/kg. En niños pequeños, el status se puede asociar con lesión hepática, lo que puede aumentar la mortalidad por valproato.

En los casos de status no convulsivo, el episodio puede responder a diazepam IV, seguido de valproato. El status no convulsivo en personas mayores se debe a alteraciones estructurales y generalmente responde a benzodiazepinas o fenitoína.

Los status de ausencia responden a benzodiazepinas IV, y se puede seguir tratamiento con valproato. Los status de crisis de ausencia o de mioclonías no suelen responder a la fenitoína la cual incluso puede empeorar esta condición [Dunn & Epstein, 1987].

El principal uso de fenobarbital en el status epilepticus es en neonatos y lactantes, en quienes las convulsiones suelen ser atípicas, hay disociación electroclínica. Se usa a dosis de 20 mg/kg, seguido por dosis de 3 – 4 mg/kg/día, se continúa por algunas semanas y se suspende escalonadamente.

Si se excluyen los riesgos mayores como la porfiria, los principales riesgos son el uso de demasiada o de muy poca medicación, que se dá muy lenta o muy rápidamente.

 

EFECTOS TOXICOS DE ANTICONVULSIVANTES QUE REQUIEREN MANEJO EN UCI

Efectos idiosincráticos [a] falla hepática, ocurre con fenitoína, carbamazepina o valproato [b] pancreatitis, ocurre con vaproato [c] agranulocitosis, ocurre con fenitoína, carbamazepina, valproato, fenobarbital [d] anemia aplástica, ocurre con fenitoína, carbamazepina o etosuximida [e] Síndrome de Stevens – Johnson, ocurre con fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y etosuximida [f] Dermatitis alérgica, o reacciones tipo enfermedad del suero pueden ocurrir con cualquier anticonvulsivante [g] LES ocurre con fenitoína, carbamazepina y etosuximida.

La falla hepática puede ocurrir de modo predictible, lo que ocurre con hepatotoxinas conocidas, está relacionado con la dosis, tiene alta incidencia a corto plazo después de iniciada la medicación, y es usualmente de tipo citotóxico o colestásico. O también puede ocurrir de modo no predictible, siendo de tipo idiosincrático, es de baja incidencia, no está relacionado con la dosis, y el intervalo entre la ingesta y el compromiso hepático es largo; ocurre por hipersensibilidad a fenitoína y carbamazepina.

Por otra parte pueden ocurrir aberraciones metabólicas con la producción de metabolitos tóxicos, lo que ocurre con el valproato. El cuadro histológico que produce es de esteatosis de tipo MICROvesicular, [valpro = micro] debido a la generación de un metabolito tipo 4-eno producido por oxidación de tipo omega en lugar de beta, y este efecto tóxico se ve en pacientes con enfermedad hepática preexistente y en quienes toman anticonvulsivantes inductores de enzimas tales como fenobarbital, fenitoína y carbamazepina. El riesgo en menores de 2 años es alto, la  mortalidad por politerapia es de 1 en 500, y disminuye a 1 en 37.000 en monoterapia. En adultos con politerapia el riesgo de hepatotoxicidad es de 1 en 6.600 con mortalidad de 1 en 11.000. También puede ocurrir hepatopatía crónica; aún en la ausencia de hepatopatía, el valproato puede interferir con la conversión de amonio en urea y a veces esto puede resultar en letargia asociada con aumento de niveles de amonio [Med Lett Drug Therap 1989; 31:1].

Las manifestaciones de la falla hepática son pérdida inexplicada de apetito, naúsea, vómito, edema, dolor abdominal, letargia, malestar. Si se está administrando valproato este se suspende, se da una ingesta calórica adecuada, se puede usar carnitina IV, plasmaféresis, y como último recurso se recomienda transplante hepático.

Se encuentra aumento en la actividad de aminotransferasas en 30 % de los tratados con valproato e indica inducción enzimática en lugar de lesión hepática. Es usualmente un fenómeno relacionado con la dosis. Los parámetros bioquímicos de disfunción hepática, con baja en función de síntesis en este caso son fibrinógeno bajo y prolongación del tiempo de protrombina.  El valproato debe ser evitado cuando se requiere politerapia, cuando el paciente recibe ASA, en el caso de errores congénitos del metabolismo y cuando hay compromiso hepático previo.

PANCREATITIS

Puede ocurrir con la administración de valproato y es usualmente de tipo hemorrágico, responde a la suspensión de la medicación. Puede presentarse pseudoquiste pancreático como complicación, y ocurre como consecuencia del estrés metabólico por cirugía y anestesia.

ANEMIA APLASTICA

Puede ocurrir algún grado de granulocitopenia con carbamazepina y de trombocitopenia con el valproato, pero están relacionados con la dosis, resuelven espontáneamente con la suspensión de medicación, y no son idiosincráticos. La anemia aplástica es rara, ocurre en 1 de 30.000 o de 40.000 pacientes, es de aparición súbita.

SINDROME DE STEVENS – JOHSON

Se asocia con fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o etosuximida, con cambios en la piel sugestivos de eritema multiforme, con úlceras orales y genitales e iridociclitis, a veces se asocia algún grado de glomerulonefritis que es reversible, y que a veces puede requerir de diálisis, aunque suele responder a la suspensión de la medicación ofensora.

LUPUS INDUCIDO POR FARMACOS

Ocurre particularmente inducido por fenitoína, carbamazepina y etosuximida. Los ANA están presentes en este tipo de lupus, pero los antiADN no son contra el ADN nativo bicatenario y el compromiso renal es menos frecuente.

 

REACCIONES ADVERSAS RELACIONADAS CON LA DOSIS

Efectos en SNC

Pueden causar depresión de SNC, aún con concentraciones terapeúticas. Ocurre con fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidona.

Se presenta disfunción cognitiva, trastorno por déficit de atención en niños con fenobarbital. Se reportan déficit cognitivos con uso de fenitoína y valproato [Med Lett Drugs Therap 1989; 31:1]. La fenitoína y la carbamazepina pueden producir disfunción en tallo y cerebelo, con ataxia, disartria, nistagmus y ocasionalmente diplopía. Pueden verse cambios de personalidad con primidona y a veces con valproato, con este último también pueden presentarse temblores.

Los niveles de carbamazepina > a 20 mcg/ml pueden producir disfunción de tallo cerebral y estupor, y cuando empieza la recuperación, puede haber nuevamente deterioro de la conciencia debido a la producción de metabolitos tipos 10, 11- epóxido. Los niveles tóxicos de carbamazepina o de los metabolitos tóxicos se pueden producir con interacciones con propoxifeno, eritromicina, cimetidina y bloqueadores de canales de calcio.

Los niveles de fenitoína pueden aumentar en interacción con cimetidina, warfarina, isoniazida, amiodarona y sulfonamidas, importantes por su papel en el manejo de pneumocistosis y toxoplasmosis.

Puede presentarse excitación paradójica en población pediátrica que toma benzodiazepinas o barbituratos, así como a veces se presenta aumento en las convulsiones con fenitoína o se causa otro tipo de convulsión cuando se adiciona otra medicación: esto puede ocurrir en niños con síndrome de Lennox – Gastaut y con benzodiazepinas junto con valproato.  Por último, la súbita suspensión de anticonvulsivante, entre estos barbituratos, benzodiazepinas y en particular estas últimas, puede causar convulsiones, incluso status epilepticus. Por lo tanto estas medicaciones  se deben suspender escalonadamente.

Efectos hematológicos relacionados con la dosis

Puede ocurrir leucopenia con carbamazepina, trombocitopenia pasajera con el valproato, y anemia megaloblástica relacionada con la dosis con administración prolongada de fenitoína. Además puede haber defectos de coagulación en neonatos de madres con anticonvulsivantes, del tipo fenobarbital, fenitoína o primidona yse debe a depleción de factores vitamina K dependientes.

Secreción inadecuada de ADH

  Puede haber hiponatremia como efecto secundario de carbamazepina, con alteración de conciencia por estupor que puede progresar hasta coma, y convulsiones.

 

COMPLICACIONES ASOCIADAS CON LA RUTA DE ADMINISTRACION

Con la fenitoína por vía IV se pueden presentar arritmias e hipotensión asociado con la rápida infusión de la droga y con el solvente propilénglicol, El pH de 12 es muy irritante por vía IV, se ha reportado incluso necrosis cuando se administra por venas periféricas en ancianos, aún cuando no haya ocurrido infiltración. La reacción se inicia como una coloración azulada en el sitio de infusión, seguida de edema y eritema, y en algunos pacientes a continuación se presenta isquemia y formación de bulas. Se ha reportado la necesidad de fasciotomía, transplante de piel o incluso amputación. Las reacciones citotóxicas se presentan más en mujeres, de edad avanzada, con altas concentraciones de fenitoína en la solución, con rata elevada de infusión, con el número de veces quela fenitoína se administra por el mismo catéter, y con la talla del catéter a través del que se realiza la infusión.

Para prevenir estas lesiones, se recomienda que cada gramo de fenitoína se disuelva en por lo menos 250 ml de SSN y se realice la infusión a no más de 50 mg/min [1 mg/kg/min]. el sitio de la infusión se debe monitorizar durante la infusión, y la tasa de la infusión se debe disminuír si hay dolor.

La biodisponibilidad de la fenitoína IV es total, y por la velocidad del metabolismo, requiere de administración 3 veces al día. Cuando se da por vía enteral la absorción se hace en período de horas, se requieren menos administraciones. Tener en cuenta que la absorción disminuye con las soluciones de alimentación enteral, si estas soluciones contienen soya, si se dan en forma continua o intermitente, o si se están dando antiácidos, pues las dosis altas disminuyen la absorción de fenitoína. Es preferible el uso de fórmulas basadas en carne y no proteínas hidrolizadas cuando la alimentación enteral va a ser continua. La fenitoína IV se liga menos a las soluciones enterales. Los antiácidos y la fenitoína se deben dar con cuatro horas de diferencia de intervalo.

 

CONSIDERACIONES DE FARMACOLOGIA GENERAL

Los adultos con convulsiones parciales y convulsiones generalizadas secundarias tienen poca respuesta al tratamiento. Menos del 50 % de estos pacientes permanece libre de convulsiones por más de doce meses. en este grupo el tratamiento es tan efectivo con una medicación, como con dos o más. En los que la primera droga no es efectiva, se obtiene control con la medicación alterna en aproximadamente el 60 %; del restante 40 %, la mitad se controla con dos medicaciones o más. Pero en ests caso, el mejor control del cuadro convulsivo se acompaña por aumento de efectos secundarios. Cuando la monoterapia con varias drogas de primera elección no controla las convulsiones, entonces se debe ensayar la combinación de medicaciones.

La fenitoína y el fenobarbital se deben iniciar con la dosificación de mantenimiento y las demás medicaciones se deben iniciar a dosis bajas para minimizar los efectos secundarios. Los intervalos entre dosis deben ser menos de un tercio o la mitad de la vida media de la droga y la dosis no se debe aumentar hasta la que produce niveles sostenidos usualmente [steady state]. Pero hay pacientes que se beneficiarán de niveles tóxicos, sin presentar efectos secundarios, por lo que es importante la individualización de cada paciente.

Se deben monitorizar los niveles plasmáticos con el fin de evaluar el control de las convulsiones o predecir la posible aparición de efectos tóxicos, y evaluar la aceptación del tratamiento. En pacientes que toman dos o más medicaciones se recomienda hacer mediciones más frecuentes para minimizar las interacciones.

También es importante medir niveles en pacientes con hepatopatía o nefropatía, con administración de otras medicaciones, en la vejez y durante el embarazo. La determinación de niveles séricos y de niveles libres es útil para minimizar toxicidad, especialmente en pacientes con trastornos que afectan la disponibilidad de proteínas para unirse a medicación, por ejemplo en nefropatías, síndrome nefrótico o hepatopatías.

Es importante el concepto de estado de equilibrio o estado estable, en el cual el aporte de anticonvulsivante es igual a la cantidad de producto eliminado. Es la condición en la cual ya se puede evaluar la acción terapeútica y los efectos secundarios. Se acepta que el estado de equilibrio se logra en aproximadamente 5 vidas medias del anticonvulsivante. Desde el punto de dvista de cinética, todos los anticonvulsivantes con excepción de la fenitoína tienen una cinética lineal o de primer orden, lo que significa que con el aumento de la dosis se obtiene un aumento similar en los niveles séricos. La fenitoína tiene cinética de orden 0 o no lineal, lo que significa que el aumento de la dosis puede llevar a sobredosificación, debido a saturación de los mecanismos que la sintetizan a nivel hepático.

Carbamazepina: dosis 800 – 1600 mg/día; vida media 11 – 22 horas; rango terapeútico 8 – 12 mcg/ml; unión a proteínas plasmáticas 75 %; estado de equilibrio: 2 – 3 días

Fenitoína                     300 –   400                                 22                                         10 – 20

unión: 90 %                                       equilibrio: 5 – 7 días

Fenobarbital                90   –   180                                 100                                       15 – 35

unión: 50 – 60 %                                equilibrio: 15 – 21 días

Valproato                  1000 – 3000                                15 – 20                                 50 – 120

equilibrio: 2 días

Diazepam                    0,2 – 0,5 mg/kg                          18 – 20                    0,2 – 0,6 mcg/ml

unión: 90 %                                        equilibrio: 4 – 8 días

Clonazepam                0,02 – 0,1 mg/kg/día                   20 – 60               0,02 – 0,07 mcg/ml

unión: 90 %                                        equilibrio: 4 – 6 días

 

La vida media de la carbamazepina es mayor cuando se inicia por primera vez, antes de inducción enzimática.

 

La carbamazepina se recomienda para tratamiento de crisis convulsivas tónicoclónicas y para convulsiones parciales. Se inicia a dosis de 200 mg BID [para evitar intolerancia] y se recomienda aumentar semanalmente 200 mg hasta llegar a 600 – 1200 mg día divididos en 3- 4 dosis. El monitoreo de los niveles puede conducir a errores si no se tiene en cuenta que que la carbamazepina 10 y 11 epóxido también pueden causar efectos tóxicos. Causa menos compromiso cognoscitivo que la fenitoína. Es carcinógena y teratogénica en ratas, se desconoce si causa teratogenicidad en humanos.

La fenitoína es útil en crisis convulsivas generalizadas tónico – clónicas, la suspensión oral puede administrarse incorrectamente si no se mezcla bien. Puede causar déficit cognitivos, y puede causar nistagmus con niveles terapeúticos [10 – 20 mcg/ml]. Con niveles superiores a 30 mcg/ml se puede ver ataxia, somnolencia, y diplopía. Puede causar además del LES inducido  por fármacos, limfadenopatía, pseudolinfoma, anemia megaloblástica [por disminución de niveles de ácido fólico], infiltrados pulmonares agudos, neuropatía periférica, osteomalacia, esta última debido a la interferencia con el metabolismo de la vitamina D.  Puede también causar enfermedad hemorrágica del neonato por descenso de niveles de vitamina K en la madre. Puede causar retardo mental en neonatos de madres que han tomado fenitoína durante el embarazo.

El valproato se aprobó inicialmente para convulsiones del tipo de ausencia, pero por su buena tolerancia se emplea también en crisis convulsivas primarias tónico – clónicas, mioclónicas y atónicas, y en formas mixtas de convulsiones. La somonolencia que causa el valproato usualmente es ligera y transitoria, los déficit cognitivos son mínimos. Los efectos secundarios más comunes son naúsea y vómito [que pueden disminuirse usando la forma entérica], o tomando la medicación con los alimentos. Se reportan defectos del tubo neural y otras malformaciones congénitas en neonatos de madres tomando valproato durante embarazo.

Clonazepam [Rivotril amp x 1 mg; comp x 0,5 – 2 mg] se emplea para crisis de ausencia, convulsiones atónicas y mioclónicas; puede utilizarse también en el status epilepticus ya sea en bolo, o disuelto en SSN, produce menos depresión respiratoria que el diazepam, pero aumenta las secreciones. En las crisis de ausencia es menos efectivo que la etosuximida o el valproato. Usado crónicamente por VO es activo contra todo tipo de crisis, pero casi nunca se emplea como monoterapia. Al igual que el clobazam, es producto de segunda línea que se emplea cuando se decide llevar al paciente a politerapia por el fracaso terapeútico de un producto de primera línea. Tiene como efectos adversos somnolencia, ataxia y trastornos conductuales.

Clobazam [Urbadan comprimidos x 20 mg], tiene indicaciones semejantes a las del clonazepam. Tiene como ventaja el que viene en gotas, por lo que se puede emplear en población pediátrica, y es menos costoso. Tiene como efectos secundarios disfunción cognitiva por trastorno en atención y memnoria,  sialorra, ocasionalmente agitación e irritabilidad en niños.

 

INTERACCIONES ENTRE ANTI-EPILÉPTICOS 

Fenitoína: disminuye el efecto de carbamazepina [aumenta metabolismo], y se altera el efecto de fenitoína por mecanismo desconocido.  Disminuye también el efecto de clonazepam [aumento de metabolismo]. Con el valproato aumenta la toxicidad de fenitoína por desplazamiento de proteínas.

Carbamazepina: cuando se da fenobarbital, es difícil la evaluación de los niveles por que se aumenta la conversión a metabolitos epóxidos. Con fenitoína dismunye el efecto de carbamazepina, debido a aumento de metabolismo. Con valproato, disminuye su efecto [metabolismo aumentado].

Valproato: con carbamazepina disminuye su efecto. Con diazepam, puede presentarse toxicidad porque los desplaza de proteínas, y disminuye el metabolismo. Con fenobarbital, aumenta la toxicidad [disminuye el metabolismo]. Con fenitoína aumenta la toxicidad [desplazamiento de proteínas]. El valproato puede causar toxicidad si se administra con fenitoína, fenobarbital, diazepam.

 

EVALUACION Y TRATAMIENTO DE LA PRIMERA CONVULSION

Se debe evaluar para enfermedad aguda médica y neurológica. Tener en cuenta infección, alteración de glicemia o electrólitos [incluída calcemia y magnesemia] y compromiso de función respiratoria, hepática o renal.

Con sospecha de meningitis o encefalitis se debe hacer punción lumbar, excepto que haya signos de focalización neurológica. Se debe realizar escanografía o resonancia de inemdiato si hay trauma o si el paciente permanece con alteración de estado de conciencia [obtunded]. Tener en cuenta el uso de estimulantes u otras drogas ilícitas, se deben obtener muestras de sangre y orina en aquellos casos de convulsiones en adolescentes y adultos jóvenes.

Se observa durante varias horas para evaluación completa, para obtener datos adicionales y mirar los reportes de laboratorio. Se deben tener en cuenta factores como deprivación de sueño, uso de alcohol o abuso de drogas ilícitas y trauma craneano reciente. La hospitalización no es necesaria para la primera convulsión a menos que se sospeche enfermedad subyacente, o que no tenga familia o sitio donde ir.

Cuando se da la salida para la casa, se debe explicar claramente el plan de seguimiento y de controles médicos, para crear en el paciente y acudientes expectativas razonables sobre el tratamiento.

No queda claro y es controvertido si se empiezan anticonvulsivantes. Se tienen en cuenta los riesgos de recurrencia de convulsiones, y la probabilidad que el anticonvulsivante reduzca el riesgo de futuras convulsiones. La recurrencia de las convulsiones en los primeros doce meses es del 16 – 62 %. La recurrencia es más probable si el EEG es anormal, y si ha habido una lesión suficiente para causar convulsiones. Las convulsiones parciales, y una histora familiar de convulsiones, aumentan el riesgo de recurrencia. Antes de empezar el anticonvulsivante, tener en cuenta que se presentarán efectos secundarios en un 30 % que hagan cambiar la medicación y en un 25 – 41 % habrá recurrencia de las convulsiones a pesar de la medicación. Además, no hay datos convincentes que el tratamiento temprano tenga efectos favorables en el proceso epileptogénico.

Con estas consideraciones,  se recomienda observar después de la primera convulsión. Los trabajos de Hauser y Shinnar sugieren que es posible identificar los pacientes con un bajo riesgo de convulsiones [Hauser, WA et al: N Eng J Med 1982; 307:522 – 528; Shinnar S, et al: Pediatrics 1990; 85:1076 – 1085].

La carbamazepina, fenitoína, primidona y fenobarbital son igualmente efectivos para crisis convulsivas parciales y generalizadas secundarias. Su potencia antiepiléptica es semejante, pero difieren en términos de los efectos secundarios que pueden causar, además de su variación de costo. El fenobarbital  o la primidona no se suelen iniciar como primoterapia por la sedación y los defectos cognitivos que causan con niveles terapeúticos, aún sin toxicidad franca.

Como grupo, las convulsiones de inicio generalizado responden bien al VALPROATO, el cual puede ser usado como monoterapia efectiva en aproximadamente 80 % de los pacientes, aunque coexistan otros tipos de convulsiones generalizadas. CLONAZEPAM es útil en el tratamiento de convulsiones mioclónicas. La ETOSUXIMIDA es la droga de elección cuando las ausencias son la única convulsión presente.

 

CLASIFICACION DE CONVULSIONES Y EPILEPSIA

La epilepsia es un trastorno crónico caracterizado por convulsiones o crisis epilépticas que recurren no predictiblemente en ausencia de factores desencadenantes consistentes. Frecuentemente en la epilepsia coexisten varios tipos de convulsiones. La susceptibilidad individual a las convulsiones depende de interacciones complejas entre factores genéticos y trastornos adquiridos del cerebro.

Una crisis epiléptica es la manifestación clínica de la descarga súbita de caracter excesivo e hipersincrónico de un grupo neuronal.

La convulsión o crisis convulsiva es una crisis epiléptica en la cual hay fenómenos motores paroxísticos e involuntarios, debidos a las descragas neuronales excesivas.

La Liga Internacional contra la Epilepsia [LICE] reconoce dos categorías amplias de convulsiones [a] las que aparecen en una parte de un hemisferio, se acompañan de anormalidades EEG focales (convulsiones parciales o focales) [b] manifestaciones EEG que indican compromiso simultáneo de todo o de grandes partes de ambos hemisferios cerebrales desde el inicio (convulsiones de comienzo generalizado). Las convulsiones parciales se subclasifican según se mantenga o no la conciencia [convulsiones parciales simples y parciales complejas]. Las convulsiones de inicio generalizado se subclasifican por la presencia o ausencia de diferentes patrones de movimientos convulsivos.

La clasificación de la epilepsia en diferentes síndromes epilépticos se basa en la definición de similaridades en el tipo de convulsión, edad de inicio, signos clínicos y neurológicos asociados. hallazgos EEG y pronóstico.

 

NUEVOS PRODUCTOS

Vigabatrina

Es un análogo estructutral del neurotransmisor GABA, se absorbe bien por VO y produce un aumento prolongado en las concentraciones de GABA en SNC. En varios estudios se ha demostrado su eficacia en epilépticos refractarios, la mitad de los pacientes tratados muestra  disminución de más del 50 % en las convulsiones, y un 15 % muestra una disminución de más del 75 %. Los efectos secundarios son semejantes a los de otros anticonvulsivantes que suelen ser fatiga, vértigo, y cambios conductuales.

Químicamente pertenece a un grupo de inhibidores enzimáticos denominados “inhibidores irreversibles de enzimas activadas” y se aceptan como sustratos por las enzimas blanco, estas enzimas son inactivadas por su propia actividad catalítica normal. Solamente la forma S es activa, la forma R no tiene actividad anticonvulsivante.

 

FISIOPATOLOGIA

El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro de los mamíferos, actúa en una molécula receptora específica [receptor GABAa] que aumenta la conductancia de la membrana al cloro y estabiliza el potencial de reposo y otra molécula receptora de GABA, el receptor GABAb, que se encuentra en las terminales presinápticas y en las membranas postsinápticas.

Las neuronas GABAérgicas ejercen un efecto inhibitorio y los compuestos que interrumpen la síntesis y los efectos de GABA son convulsivógenos, entonces los medicamentos que mejoren la inhibición mediada por GABA ejercerán un efecto anticonvulsivante. El GABA per se penetra poco la barrera hematoencefálica.

Hay compuestos como el ácido aminooxiacético y  l-cicloserina que pueden inhibir la transaminasa de GABA, pero no se pudieron corelacionar en cuanto su actividad anticonvulsivante y el aumento del GABA cerebral, debido a múltiples efectos bioquímicos. La vigabatrina es inhibidora irreversible de la transaminasa de GABA confirmó la relación entre la accción anticonvulsivante y la inhibición de la transaminasa de GABA; esta inhibición se hace en la transminasa neuronal.  Un importante sitio de acción de la vigabatrina está en el mesencéfalo, porque la protección contra las convulsiones se correlaciona con el aumento de GABA en la parte ventral del mesencéfalo. Las inyecciones del medicamento en el caudado, tálamo, colículo superior y región pontina fueron inefectivas.

 

EFECTOS BIOQUIMICOS EN SNC

A dosis terapeúticas en hombre, se producen aumentos relacionados con la dosis en los niveles de GABA libre y total y otra molécula denominada homocarnosina, en LCR.

En animales, la vigabatrina confirió protección contra los efectos convulsivógenos de electrochoque, bicuculina y pentiléntetrazol, al ser inyectada directamente en el mesencéfalo de ratas. La inyección intravenosa protegió contra las convulsiones inducidas por bicuculina, estricnina e isoniazida.

  No tiene efectos en las funciones cognoscitivas en humanos, en estudios realizados con pacientes que recibían entre 2-3 gramos/día.

Referencias 

  1. Dreifuss FE: Crit Care Clin 1991; 7: 52
  2. Dunn, David W & Epstein, Leon G Eds. Decision making in child neurology. Editorial CV Mosby  St Louis Missouri. 1987
  3. Hauser, WA et al: N Eng J Med 1982; 307:522 – 528
  4. Med Lett Drugs Therap 1989; 31: 1
  5. Mumford JP, Lewis PJ: Epilepsy Res 1991; Suppl 31: 161 – 168
  6. Scheuer ML, Pedley TA: N Eng J Med 1990; 323: 1468 – 1474
  7. Shinnar S, et al: Pediatrics 1990; 85:1076 – 1085

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Alejandro Melo-Florián

Writer, Internal Medicine specialist. Bogotá D.C -Colombia
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