Mediadores de sepsis
Papel de interleuquina – 1 en sepsis.
Es una citoquina pleiotrópica e inflamatoria producida por varios tipos celulares, en particular macrófagos [Mf], en respuesta a la exposición del huésped a endotoxina, bacterias gram positivas, virus, complemento, otras citoquinas o lesión tisular.
IL – 1 causa entre otros efectos fiebre, activación y proliferación de linfocitos y neutrófilos, hematopoyesis, producción de otras citoquinas, y estimulación de otras respuestas inflamatorias. IL – 1 tiene dos formas moleculares, a saber IL – 1 a e IL -1 b, cualquiera de las cuales se puede ligar al receptor de IL- 1 [rIL-1] en la superficie celular.
Tiene sinergismo con TNF -a en producción de efectos sistémicos y de lesión tisular en respuesta a endotoxemia.. Por ejemplo, en babuínos, la infusión a dosis de 10 mg/kg causa descenso del 40 % en la presión media, y un 40 % en el aumento del pulso.
Se describen niveles elevados de IL-1 en sepsis, pero no se correlacionan con mortalidad. En dos estudios de sepsis en humanos, los niveles de IL-1b fueron mayores en aquellos pacientes que fallecieron solamente en un estudio. En ratones, la aplicación de endotoxina produce elevaciones de la IL-3 hacia las tres horas siguientes, permaneciendo elevada hasta por 24 horas; en humanos la infusión de endotoxina produce elevación de IL-1 hacia las 2 horas siguientes, y permanece elevada por período variable entre 6 a 12 horas.
Inhibidores naturales de IL-1
Estas moleculas inhibidoras de IL-1 corresponden, en primer lugar al antagonista del receptor de IL-1 [IL-1ra], y al receptor soluble de IL-1 [sIL-1R].
Normalmente hay alrededor de 100o receptores de IL-1 en la célula, y la unión de IL-1 a 10 o 50 de estas moléculas promueve la activación celular. La molécula de IL-1ra se liga en la superficie celular al receptor de IL-1 [rIL-1], previene la unión de IL-1 y no activa la célula, pero dada la proporción de receptores tan baja que producen la activación, se requiere una grsan concentración de IL-1ra para bloquear estos receptores.
IL-1ra se ha encontrado en voluntarios que reciben endotoxina, y en enfermos críticos.
sIL-1R es análogo al receptor de TNFa, es la porción extracelular del receptor de IL-1. Hay dos tipos de receptores de IL-1. Trabajando con cDNA, se ha encontrado expresión aumentada de estos receptores en el PMN en casos de SRIS. El sIL-1R mejora parámetros de RVP, TAM, hipoglicemia, neutropenia y acidosis láctica en primates a los que se aplicó endotoxina.
El sIL-1R es mejor que IL-1ra, porque se logra la inhibición de IL-1 a concentraciones 10 – 100 veces menores que con IL-1 ra.
Hay ensayos clínicos con inhibidores naturales de la actividad de IL-1, producidos por tecnología de DNA recombinante; comercialmente el sIL-1R se denomina Inmunex; el IL-1ra se denomina Sinergen; se han empleado otros como anticuerpos contra IFN-g, denominado DNAX, anticuerpos monoclonales contra selectinas [mediadores de adherencia celular] denominado Cytel, y otras moléculas misceláneas como análogos de arginina, que inhiben la sintetasa de óxido nítrico, anticuerpos contra PAF [Factor activador plaquetario].
IL – 6 como mediador potencial de sepsis.
Papel de IFN-gamma en sepsis.
La infusión de IFN-g no reproduce las características de choque séptico, pero sinergiza los efectos de TNF-a que ya se ha visto en casos de infecciones virales, y en algunos modelos tumorales. Produce aumento de los receptores celulares para TNF-a, los anticuerpos contra IFN-g disminuyen la mortalidad experimental por E. coli o LPS, sin disminuír los niveles de TNF-a o de IL-6.
Moléculas de Adhesión en sepsis.
TNF- aumenta la adherencia endotelial de los leucocitos por medio de la estimulación en la membrana celular de moléculas de adherencia de superficies celulares, tales como la molécula de adherencia intercelular [ICAM-1], y la de adhesión endotelial.
La expresión de estas moléculas es crítica en el aumento de la permeabilidad vascular, tanto en sepsis como en SDRA, y puede ser bloqueada por anticuerpos monoclonales contra CD18. Esta molécula CD18 es una subunidad del complejo de las integrinas en los leucocitos, que permiten que estos se liguen a las células endoteliales por vía de ICAM-1 y posteriormente realicen diapédesis.
Es una molécula vasodilatadora, y una de las principales implicadas en la vasodilatación en el choque séptico. Su síntesis puede ser inhibida por derivados metilados de arginina, que inhiben la NO sintetasa.
La adenosina y su análogo sintético [MDL201112] ha producido inhibición de la liberación de TNF-a pero no de IL-1 de Mf murinos estimulados con LPS. Hasta el momento no ha demostrado disminución de la mortalidad asociada a sepsis, pero el derivado sintético si.
La N-Acetilcisteína [NAC] es un antioxidante y precursor del glutatión. Se ha demostrado que disminuye la liberación de TNF-a en ratones, pero no inhibe los efectos en tejidos blanco, como la producción de IL-6 y la producción esplénica de IL-1.
La pentoxifilina [POF] ha sido útil en modelos murinos a los que se aplica endotoxina, posiblemente por inhibición de la formación de RNAm para TNF-a. En voluntarios con pretratamiento con POF a los que se aplica endotoxina, se ha encontrado disminución de los niveles de TNF-a, pero no disminución de los niveles de IL-6 ni control de la fiebre ni las mialgias.
Uno de los efectos deletéreos de TNF-a es la inhibición de los canales de calcio dependientes de ATP, lo cual resulta en sobrecarga intracelular de calcio. Los bloqueadores de canales de calcio mejoran la hemodinamia y pueden reducir la mortalidad en animales endotóxicos.
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Que hay de interesante en Medicina 
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