Mediadores de sepsis


Mediadores de sepsis


Otras publicaciones sobre Microbiología Clínica e Infectología,
por Alejandro Melo – Florián M.D.
Miembro de Asociación Colombiana de Infectología

Papel de interleuquina – 1 en sepsis.

Es una citoquina pleiotrópica e inflamatoria producida por varios tipos celulares, en particular macrófagos [Mf], en respuesta a la exposición del huésped a endotoxina, bacterias gram positivas, virus, complemento, otras citoquinas o lesión tisular.

IL – 1 causa entre otros efectos fiebre, activación y proliferación de linfocitos y neutrófilos, hematopoyesis, producción de otras citoquinas, y estimulación de otras respuestas inflamatorias. IL – 1 tiene dos formas moleculares, a saber  IL – 1 a e IL -1 b, cualquiera de las cuales se puede ligar al receptor de IL- 1 [rIL-1] en la superficie celular.

Tiene sinergismo con TNF -a en producción de efectos sistémicos y de lesión tisular en respuesta a endotoxemia.. Por ejemplo, en babuínos, la infusión a dosis de 10 mg/kg causa descenso del 40 % en la presión media, y un 40 % en el aumento del pulso.

Se describen niveles elevados de IL-1 en sepsis, pero no se correlacionan con mortalidad. En dos estudios de sepsis en humanos, los niveles de IL-1b fueron mayores en aquellos pacientes que fallecieron solamente en un estudio. En ratones, la aplicación de endotoxina produce elevaciones de la IL-3 hacia las tres horas siguientes, permaneciendo elevada hasta por 24 horas; en humanos la infusión de endotoxina produce elevación de IL-1 hacia las 2 horas siguientes, y permanece elevada por período variable entre 6 a 12 horas.

Se ha encontrado que IL-1 se libera en gran proporción desde los Mf  alveolares humanos en el curso de SDRA. La endotoxina y la exotoxina  de estreptococo también inducen la liberación de IL -1 desde mononuclares humanos in vitro.

Inhibidores naturales de IL-1

Estas moleculas inhibidoras de IL-1 corresponden, en primer lugar al antagonista del receptor de IL-1 [IL-1ra], y al receptor soluble de IL-1 [sIL-1R].

Normalmente hay alrededor de 100o receptores de IL-1 en la célula, y la unión de IL-1 a 10 o 50 de estas moléculas promueve la activación celular. La molécula de IL-1ra se liga en la superficie celular al receptor de IL-1 [rIL-1], previene la unión de IL-1 y no activa la célula, pero dada la proporción de receptores tan baja que producen la activación, se requiere una grsan concentración de IL-1ra para bloquear estos receptores.

IL-1ra se ha encontrado en voluntarios que reciben endotoxina, y en enfermos críticos.

  sIL-1R es análogo al receptor de TNFa, es la porción extracelular del receptor de IL-1. Hay dos tipos de receptores de IL-1. Trabajando con cDNA, se ha encontrado expresión aumentada de estos receptores en el PMN en casos de SRIS. El sIL-1R mejora parámetros de RVP, TAM, hipoglicemia, neutropenia y acidosis láctica en primates a los que se aplicó endotoxina.

El sIL-1R es mejor que IL-1ra, porque se logra la inhibición de IL-1 a concentraciones 10 – 100 veces menores que con IL-1 ra.

Hay ensayos clínicos con inhibidores naturales de la actividad de IL-1, producidos por tecnología de DNA recombinante; comercialmente el sIL-1R se denomina Inmunex; el IL-1ra se denomina Sinergen; se han empleado otros como anticuerpos contra IFN-g, denominado DNAX, anticuerpos monoclonales contra selectinas [mediadores de adherencia celular] denominado Cytel, y otras moléculas misceláneas como análogos de arginina, que inhiben la sintetasa de óxido nítrico, anticuerpos contra PAF [Factor activador plaquetario].

La fase II del estudio de IL-1ra en 99 pacientes con síndrome séptico ha demostrado mejoría en la supervivencia a 28 días; mientras que es del 44 % en el grupo de placebo, es de 32 % a dosis bajas, y de 16 % a dosis altas. En este estudio, los valores altos de IL-6 se correlacionaron con la mortalidad, y estos niveles de IL-6 disminuyeron hacia 24 horas después de dada esta molécula. La utilidad clínica de este IL-1ra está limitada por las altas dosis requeridas de proteína recombinante, que pueden ser hasta de 10 gr en 72 horas, y la necesidad de infusión continua debido a su cortya vida media.

IL – 6 como mediador potencial de sepsis.

Se describe como una citoquina pleiotrópica producida por muchas células, incluyendo las endoteliales y los monocitos, y tiene muchas actividades biológicas. Es producida tardíamente en la cascada inflamatoria, en respuesta a TNF-a e IL-1. La endotoxina mejora la expresión del gen de IL-6 en fagocitos mononucleares, y ya producida, tiende a hacer que disminuya la de TNF-a. La aplicación de anticuerpos monoclonales contra IL-6 en chimpancés previamente a aplicación de endotoxina, disminuye las cifras leucocitarias, de compromiso de coagulación y de fibrinólisis. El significado de IL-6 es que es un marcador de activación del sistema inmune.

Papel de IFN-gamma en sepsis.

La infusión de IFN-g no reproduce las características de choque séptico, pero sinergiza los efectos de TNF-a que ya se ha visto en casos de infecciones virales, y en algunos modelos tumorales. Produce aumento de los receptores celulares para TNF-a, los anticuerpos contra IFN-g disminuyen la mortalidad experimental por E. coli o LPS, sin disminuír los niveles de TNF-a o de IL-6.

Los niveles de IFN-g son predictores de mortalidad en casos de meningococcemia, pero no en choque séptico. Puede mejorar el pronóstico en algunas infecciones, como en salmonelosis, ya que el uso de anticuerpos monoclonales anti IFN-g produjo mayor proliferación y muerte.

Moléculas de Adhesión en sepsis.

TNF- aumenta la adherencia endotelial de los leucocitos por medio de la estimulación en la membrana celular de moléculas de adherencia de superficies celulares, tales como la molécula de adherencia intercelular [ICAM-1], y la de adhesión endotelial.

La expresión de estas moléculas es crítica en el aumento de la permeabilidad vascular, tanto en sepsis como en SDRA, y puede ser bloqueada por anticuerpos monoclonales contra CD18. Esta molécula CD18 es una subunidad del complejo de las integrinas en los leucocitos, que permiten que estos se liguen a las células endoteliales por vía de ICAM-1 y posteriormente realicen diapédesis. 

Otros mediadores de sepsis en modelos experimentales [NO2, adenosina, otros].

Es una molécula vasodilatadora, y una de las principales implicadas en la vasodilatación en el choque séptico. Su síntesis puede ser inhibida por derivados metilados de arginina, que inhiben la NO sintetasa.

La adenosina y su análogo sintético [MDL201112] ha producido inhibición de la liberación de TNF-a   pero no de IL-1 de Mf murinos estimulados con LPS. Hasta el momento no ha demostrado disminución de la mortalidad asociada a sepsis, pero el derivado sintético si.

La N-Acetilcisteína [NAC] es un antioxidante y precursor del glutatión. Se ha demostrado que disminuye la liberación de TNF-a en ratones, pero no inhibe los efectos en tejidos blanco, como la producción de IL-6 y la producción esplénica de IL-1.

La pentoxifilina [POF] ha sido útil en modelos murinos a los que se aplica endotoxina, posiblemente por inhibición de la formación de RNAm para TNF-a. En voluntarios con pretratamiento con POF a los que se aplica endotoxina, se ha encontrado disminución de los niveles de TNF-a, pero no disminución de los niveles de IL-6 ni control de la fiebre ni las mialgias.

Uno de los efectos deletéreos de TNF-a es la inhibición de los canales de calcio dependientes de ATP, lo cual resulta en sobrecarga intracelular de calcio. Los bloqueadores de canales de calcio mejoran la hemodinamia y pueden reducir la mortalidad en animales endotóxicos.

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