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Mucositis oral


Mucositis oral

Revisión sobre estomatotoxicidad causada por quimioterapia, radioterapia sobre mucosa oral. La importancia de la mucositis es que es toxicidad limitante de tratamiento para cáncer, además de los riesgos de mortalidad.


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Anatomía de membrana mucosa oral.

La mucosa (llamada también membrana mucosa), es el tejido húmedo que recubre órganos y cavidades corporales particulares en todo el cuerpo, incluyendo la nariz, la boca, los pulmones y el tracto gastrointestinal. Particularmente, la mucosa oral es compuesta por 5 capas:

  • la capa más externa es el epitelio.
  • la capa subyacente es la lámina propia, que se extiende dentro del epitelio y comprende las capas de fibroblastos, macrófagos y capilares.
  • la capa mas interna, la submucosa.
  • capa muscular.
  • capa de tejido conectivo. 

Relación entre epitelio y lámina propia en mucosa oral


image
La figura muestra en la parte superior el epitelio (que puede o no ser queratinizado, debajo del cual está la llamada lámina propia, que comprende las capas desde los fibroblastos hasta la matriz extracelular; subyacente están las capas muscular y de tejido conectivo.

Generalidades de mucosa de recubrimiento

  • El epitelio de la mucosa de recubrimiento no es queratinizado, es móvil y constituye la mucosa yugal o los carrillos, la parte interna de los labios, la superficie ventral de la lengua, el piso de la boca y el paladar blando. 
  • Es el 60% del epitelio de la cavidad oral.
  • Desarrolla mucositis con mayor facilidad. 

Generalidades de mucosa masticatoria

  • Está constituida por epitelio queratinizado. A diferencia de la mucosa de recubrimiento, no es móvil. Recubre la superficie del paladar duro, las encías.
  • La queratina en dicho epitelio permite soportar estrés mecánico de la masticación.
  • No desarrolla mucositis con facilidad.

Generalidades de mucosa especializada

Es la mucosa del dorso de la lengua, contiene las papilas gustativas. El dorso de la lengua es la única excepción de estructura móvil que tiene epitelio queratinizado.

No desarrolla mucositis con facilidad.

En la figura se muestra esquemáticamente la localización anatómica de los diferentes tipos de mucosa. 

Las regiones más comúnmente afectadas por mucositis incluyen el paladar blando, la cara ventral de la lengua, el piso de la boca, mucosa yugal o de los carrillos, la  cara interna de los labios, es decir, las zonas donde hay mucosa de recubrimiento sin queratina. 


Generalidades de mucositis

La mucositis se define como aquella lesión de las membranas mucosas, caracterizada por eritema oral, ulceración y dolor (Scully C et al, 2004), a consecuencia de la administración de quimioterapia antineoplásica, radioterapia, solas o combinadas (López F et al, 2005). La mucositis oral es un tipo de toxicidad directa de la terapia oncológica (Peterson DE, 1992).  

Las consecuencias de esta inflamación, no sólo afectan a la calidad de vida del paciente, sino que además puede suponer una limitación en la aplicación del tratamiento, así como un aumento de la estancia hospitalaria y de los costos del tratamiento.

La mucositis es una condición dolorosa que limita la adecuada nutrición de estos pacientes, que los lleva a diferentes estados de desnutrición y deshidratación, y hace necesaria la nutrición enteral o parenteral y la hidratación por vía intravenosa. Otras complicaciones como la interrupción del sueño o sueño no reparador, dificultades para hablar, reducen la calidad de vida del paciente.

Las causas principales de mucositis pueden atribuirse tanto a la “estomatotoxicidad directa” como a la “estomatotoxicidad indirecta”. La de tipo directo comienza por la lesión primaria de los tejidos orales mientras que la de tipo indirecto es causada por toxicidad no oral que afecta secundariamente la cavidad oral, por ejemplo a través de mielosupresión, pérdida de células inmunes situadas en los tejidos y pérdida de elementos salivales protectores (Peterson DE, 1992).


Fisiopatología de mucositis oral

Aunque todos los tejidos de la boca son susceptibles a mucositis, solamente los tejidos móviles de la mucosa de recubrimiento desarrollan mucositis. La mucositis oral resulta de una inhibición directa en la Solamente los tejidos móviles de la mucosa de recubrimiento desarrollan mucositis.  replicación del ADN  de las células de la mucosa móvil no queratinizada, que conlleva a la reducción de la capacidad regenerativa del epitelio basal.

La vida promedio de las células epiteliales de la mucosa oral es en promedio de 4 días, el reemplazo celular en la capa superficial del epitelio tiene lugar cada 7 a 14 días. Cuando este reemplazo disminuye ocurren las lesiones ulcerativas en la superficie. Estos eventos resultan en una atrofia de la mucosa, defectos del colágeno y una eventual ulceración.

Tiempos de recambio y reparación celular

Días D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 D11 D12 D13 D14
Reemplazo con nuevas células Mayor rango  de  aparición  de  nuevas  células  en  la mucosa oral
Menor rango de aparición de nuevas células en la mucosa oral
Células epitelia-les Rango promedio de vida = 4 días
Días requeridos para reparación de mucosa lesionada Tiempo más corto 1 2 3
Tiempo más largo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

D1=día 1; D14=día 14

La reparación de la mucosa normal con reposición de nuevas células puede tomar entre (7-4 y 14–4) 3 y 10 días, representados gráficamente por los cuadros oscurecidos.

El desarrollo de la mucositis esta resumido en 4 fases, descritas a continuación.

Principales fenómenos fisiopatológicos y evolución de mucositis

FASE DIAS DESCRIPCION LUGAR DE LESIÓN
Fase 1: Fase de Iniciación  0 Daño por radicales libres y citoquinas liberadas dañan células basales de mucosa y submucosa. Células basales de mucosa.

Submucosa

Fase 2: Fase de Daño primario 4 a 5 Activación de NF-kB, de genes de respuesta inmediata. Epitelio

Lámina propia

Fase 3: Fase ulcerativa 6 a 12 Aumento de actividad de citoquinas pro-inflamatorias (TNFa; IL-1; IL-1b; IL-6) que activan metaloproteasas Mucosa: inicia ulceración.

Circulación sistémica: puede ser alcanzada por bacterias, entonces ocurre bacteriemia y/o sepsis

Fase 4: Fase de recuperación 12 a 16, o más – Recambio y diferenciación en la proliferación epitelial.

– Normalización de la flora microbiana y en el conteo de las células sanguíneas.

Señales de matriz extracelular en la lámina propia.


Factores de Riesgo para mucositis oral.

Hay factores de riesgos directos e indirectos, los cuales se describen a continuación.

Factores directos de riesgo para ocurrencia de mucositis:

Agentes quimioterapéuticos citotóxicos (incluyendo su posología, sea de dosis estándar o de dosis alta). En la tabla a continuación se listan los agentes marcadamente tóxicos y los tóxicos que producen mucositis. Los agentes marcadamente tóxicos se asocian con mucho mayor riesgo de mucositis.

Agentes marcadamente tóxicos asociados a mucositis

Actinomicina D Daunorrubicina Metotrexato
Amsacrina Docetaxel Mitoxantrona
Bleomicina Doxorrubicina Plicamicina
Clorambucilo Etopósido Tioguanina
Cisplatino Floxuridina Vinblastina
Citarabina 5-Fluoruracilo Vindesina
Carboplatino Idarrubicina Paclitaxel
Carmustina Ifosfamida Procarbazina
Ciclofosfamida Irinotecan Estreptozotocina
Dacarbazina Lomustina Tiotepa
Dactinomicina Mecloretamina Topotecan
Epirrubicina Melfalán Vincristina
Estramustina Mercaptopurina Vinorelbina
Fludarabina Mitramicina Interleuquina 2
Gemcitabina Mitomicina C Interferones
Hidroxiurea Mitotano

(Kostler WJ et al, 2001)

Factores indirectos de riesgo para ocurrencia de mucositis:

  • Mielosupresión
  • Inmunosupresión por pérdida de células inmunes tisulares
  • Secreción reducida de IgA (inmunoglobulina A)
  • Infecciones bacterianas, virales o micóticas.
  • Pérdida de elementos salivales protectores


Riesgo de Mucositis según tratamiento antineoplásico.

La incidencia de la mucositis oral depende del tipo de terapia antineoplásica. Se considera que afecta un promedio de 40% de los pacientes que son sometidos a quimioterapia convencional, un 75% de aquellos que reciben quimioterapia a dosis elevadas, un 70-80% de los que son sometidos a trasplante de médula ósea y prácticamente la totalidad de los pacientes que reciben radioterapia para tumores de cabeza y cuello y tumores gastrointestinales  

Tabla riesgo de mucositis por terapia antineoplásica

Ítem Tipo de terapia Riesgo de mucositis
1 Quimioterapia convencional 40%
2 Quimioterapia de dosis alta 75%
3 Trasplante de médula ósea 70-80%
4 Radioterapia en cabeza/cuello 100%


Riesgo de mucositis en terapias antineoplásicas.

El mayor riesgo de mucositis ocurre en radioterapia, seguido de quimioterapia (implica generalmente quimioterapia antineoplásica de dosis convencional) y trasplante de médula ósea (implica generalmente quimioterapia antineoplásica de dosis elevadas).

Aspectos epidemiológicos de mucositis Oral.

El conocer los aspectos epidemiológicos y poblacionales sobre cáncer en Colombia, permite una estimación del tamaño de la población tratada que tiene mucositis, esto ratifica la importancia de la mucositis como complicación en la población de pacientes oncológicos en nuestro país.

La incidencia de la mucositis oral depende del tipo de terapia antineoplásica. Se considera que afecta un promedio de 40% de los pacientes que son sometidos a quimioterapia convencional (Sonis ST et al, 1978), un 75% de aquellos que reciben quimioterapia a dosis elevadas (Pico JL et al, 1998), un 70-80% de los que son sometidos a trasplante de médula ósea (Woo SB et al, 1993; Bearman Si et al 1988) y prácticamente la totalidad de los pacientes que reciben radioterapia para tumores de cabeza y cuello y tumores gastrointestinales (Kostler WJ et al, 2001; Buchsel PC, 2003) 

Mucositis en Colombia

Aunque no se dispone de estadísticas exactas sobre cifras de mucositis en Colombia, se estima que aproximadamente 10.000 pacientes al año presentarán patología de este tipo. Se asume una incidencia de mucositis de aproximadamente 42% en promedio y una población estimada de pacientes con cáncer de aproximadamente 55.000 – 60.000 pacientes para el 2006 (Piñeros M & Murillo R, 2004)


Incidencia de cánceres con mayor asociación a mucositis en la población colombiana y estimación de mucositis.

Tipo de Cáncer Hombres Mujeres Sub-Total Riesgo de mucositis Pacientes con mucositis
Cavidad oral y faringe 891 628 1.519 90% 1.367
Colon y recto 1.504 2.158 3.662 18% 659
Estómago 4.529 3.179 7.708 18% 1.387
Pulmón 2.432 1.463 3.895 12% 448
Linfoma no Hodgkin 979 692 1.671 62% 1.036
Leucemia 1.427 1.284 2.711 80% 2.169
Glándula mamaria 4.677 4.677 37% 1.745
Ginecológico 6.889 6.889 18% 1.261
Promedio       42%  
 
Totales 11.762 20.970 32.732   10.072

Aspectos clínicos de mucositis oral

Síntomas de mucositis oral.

  • Dolor: es siempre el primer síntoma.
  • Exceso de secreciones orales viscosas, que producen estimulación del reflejo nauseoso y tusígeno.
  • Disfagia: sensación de dolor al deglutir
  • Disgeusia: pérdida del gusto
  • Disomia: alteración del olfato
  • Aversión a algunos alimentos.
  • Fiebre, en algunos casos cuando hay infección. 

Consecuencias clínicas de la mucositis oral.

El conocer tales impactos es un argumento importante para argumentar disminución de costos del tratamiento de cáncer como “enfermedad de alto costo”.  De aquí que su conocimiento brinde herramientas para la prescripción institucional:

Impacto en la duración en la remisión de los síntomas, con prolongación de los tiempos de estancia hospitalaria en 3 a 6 días más.

Uso de opioides parenterales: suele ocasionar eventos adversos como náuseas, sedación, constipación, confusión y limitación de las actividades del paciente.

Aumento de tasas de infección en 2,1 veces: el paciente puede desarrollar incluso hasta invasión del torrente circulatorio (sepsis), que hace necesario el uso de varios antibióticos y antimicóticos parenterales por tiempos prolongados. La presencia de mucositis cuadruplica los riesgos de infección por Streptococcus viridans.

Desnutrición / alteración de la nutrición por la incomodidad al deglutir, que puede llegar a hacer necesaria nutrición parenteral total. Dicha nutrición implica colocación de catéter central, por cirujano general, con los consiguientes controles radiográficos, de control de infección, de cuidados de enfermería, de controles de laboratorio clínico, con una gran elevación de costos.

Impacto en las tasas de curación y disminución de la expectativa de vida.

Implicaciones Psicológicas.

Deshidratación.

Impacto en la capacidad de hablar. 

Evaluación de la mucositis mediante escalas.

Existen tres razones principales para asignar puntajes a la severidad de la mucositis:

Para evaluar la toxicidad de un régimen quimioterapéutico o radioterapéutico en particular

Para usar como una herramienta en los cuidados de enfermería

Para establecer la eficacia de un tratamiento en pacientes con mucositis.

Aunque no hay un método de evaluación y puntaje universalmente aceptado, existen varias escalas diferentes que han sido desarrolladas y son ampliamente usadas e incluyen:

La escala de mucositis de la OMS

La escala de evaluación de mucositis oral (OMAS)

La escala de la Organización Europea para la investigación y tratamiento del cáncer (EORTC/RTOG)

Evaluación de la mucositis mediante escalas de OMS.

La organización mundial de la salud (WHO) ha desarrollado un sistema medido en grados de mucositis, basado en la aparición clínica y el estado funcional de la patología.

Escala de mucositis de la OMS

OMS 0 Sin anormalidades
OMS 1 Eritema, leve hipersensibilidad, sin tratamiento
OMS 2 Dolor que requiere de analgésicos no opioides: deglución con dificultad.
OMS 3 Ulceración. Dolor que requiere de analgésicos opioides: deglución imposibilitada
OMS 4 Necrosis; requiere de soporte con Nutrición parenteral.

La importancia de la escala OMS es que es fácil y rápida de aplicar para los estudios clínicos. 


Evaluación de la mucositis mediante escala OMAS

La escala denominada OMAS es de mayor exactitud en la puntuación de la mucositis, si bien su aplicación toma más tiempo.

Está demostrado que por cada punto de aumento en la escala de mucositis “OMAS”, existe asociación con los siguientes eventos:

  • 3,9 veces aumento del riesgo de mortalidad a 100 días
  • 2,1 veces aumento del riesgo de padecer una infección significativa
  • 2,7 días adicionales de nutrición parenteral total
  • 2,6 días adicionales de hospitalización
  • 1 día adicional con fiebre. 

Escala de Mucositis OMAS

Localización Puntaje de Ulceración† Puntaje de Eritema‡
Labio
Superior

Inferior


0, 1, 2 ó 3

0, 1, 2 ó 3


0, 1, 2

0, 1, 2

Mucosa bucal
Derecha

Izquierda


0, 1, 2 ó 3

0, 1, 2 ó 3


0, 1, 2

0, 1, 2

Zona ventrolateral de lengua
Derecha

Izquierda


0, 1, 2 ó  3

0, 1, 2 ó 3


0, 1, 2

0, 1, 2

Piso de la boca
Suave

Duro


0, 1, 2 ó 3

0, 1, 2 ó 3


0, 1, 2

0, 1, 2

†0=ninguno; 1=<1cm2; 2=1-3 cm2; 3= ≥3cm2

‡0=ninguno; 1= no severo; 2=severo

OMAS: Acrónimo de Oral Mucositis Assessment Scale 

Si bien hay otras escalas, al comparar la escala OMS se encuentra que califica la mucositis en grados según la evolución clínica y estado funcional de la patología, mientras que la escala OMAS cuantifica la mucositis, lo que permite adicionalmente predicciones clínicas.

Importancia de la mucositis en el desarrollo de nuevos tratamientos para el cáncer

La mucositis se ha vuelto la principal limitante para la introducción de nuevos regímenes de quimioterapia citotóxica.  Aproximadamente el 60% de los pacientes que reciben radioterapia exclusiva y más del 90% de aquellos en tratamiento con esquemas combinados de radio y quimioterapia desarrollarán un cuadro de mucositis severa (Sutherland SE & Browman GP, 2001). 

Metas del tratamiento de la mucositis oral

Con el tratamiento de la mucositis oral se persiguen varias metas, las cuales son:

  • Liberar de irritación o ulceración cavidades orales, labios y encías.
  • Procurar higiene oral.
  • Aliviar el dolor asociado con mucositis.
  • Evitar déficit nutricional.
  • Evitar sobreinfección
  • Facilitar la comunicación verbal a través del uso de medicamentos para el dolor y medidas frecuentes de cuidado oral.

(Sonis ST & Fey EG, 2002)

Una apropiada valoración de la mucosa oral es requerida antes de iniciar la quimioterapia citotóxica o la radioterapia, que también debe hacerse a lo largo del tratamiento. En general, esta valoración incluye una evaluación física y nutricional del paciente, combinada con una detallada inspección de la cavidad oral y examen dental, tratamiento odontológico para erradicación de caries. 

Un tratamiento estándar de mucositis inducida por quimioterapia citotóxica y radioterapia no ha sido establecido.
Los protocolos de cuidado oral generalmente incluyen limpieza de la mucosa oral, mantenimiento y lubricación de labios y tejidos orales tratando de aliviar dolor e inflamación, uso de antiinflamatorios y analgésicos opioides que dependiendo de la severidad, serán administrados por vía parenteral.


Referencias

  1. Bearman SI, Applebaum FR, Buckner CD, et al. Regimen-related toxicity in patients undergoing bone marrow trasplantation. Journal of Clinical Oncology 1988; 6: 1562-68
  2. Buchsel PC. Gelclair® oral gel. Clinical Journal of Oncology Nursing 2003; 7(1): 109-10
  3. Kostler WJ, Hejna M, Wenzel C et al: Oral mucositis complicating chemotherapy and/or radiotherapy. Options for prevention and treatment. CA a Cancer Journal for Clinicians 2001; 51(5): 290-315
  4. López F, Oñate R, Roldán R et al. Valoración de la mucositis secundaria a tratamiento oncohematológico mediante distintas escalas: Revisión. Medicina Oral, Patología Oral y Cirugía Bucal. 2005; 10(5): 412-421.Pico JL, Avila-Garavito A, Naccachie P. Mucositis: Its occurrence, consequences ans treatment in the oncology settingThe Oncologist 1998; 3:446-51
  5. Peterson DE. Oral toxicity of chemotherapeutic agents. Seminars in Oncology 1992; 19(5): 478-491
  6. Piñeros M, Murillo R. Incidencia de cáncer en Colombia: importancia de las fuentes de información en la obtención de cifras estimativas. Revista Colombiana de Cancerología 2004; 8: 5-14.
  7. Sonis ST, Fey EG. Oral complications of cancer therapyOncology 2002; 16: 680-695 
  8. Sonis ST, Sonis AL, Liberman A. Oral complications in patients receiving treatment for malignancies other than of the head and neck. The Journal of the American Dental Association1978; 97: 468-72
  9. Scully C, Epstein J, Sonis S: Oral mucositis: a challenging complication of radiotherapy, chemotherapy and radiochemotherapy. Part 2. Diagnosis and management of mucositisHead and Neck 2004; 26:77-84
  10. Sutherland SE, Browman GP. Prophylaxis of oral mucositis in irradiated head and neck cancer patients: a proposed classification scheme of interventions and meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of Radiative Oncology Biology and Physics 2001; 49:917-30.
  11. Woo SB, Sonis ST, Monopoli MN, et al. A longitudinal of oral ulcerative mucositis in bone marrow trasplant recipients. Cancer 1993; 72: 1612-17

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Generalidades sobre cáncer


Generalidades sobre cáncer

Aspectos sobre cinética celular

En el organismo normal y maduro ocurren alrededor de 25 millones de mitosis cada segundo, para reparar la enorme población celular que integra dicho organismo. Los tipos de crecimiento celular son variables, hay tejidos de alta tasa de recambio, otros tejidos en contraste, son de muy escaso o nulo recambio. Según el tipo de población celular comprometida, consecuentemente será el comportamiento de la neoplasia derivada. El impacto sobre tejidos de con alta tasa de recambio celular o tejidos de renovación como la médula ósea y la mucosa del tracto gastrointestinal es responsable de los frecuentes efectos secundarios de la quimioterapia antineopláscia, como descensos de elementos formes de la sangre, y/o mucositis.

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Definición de cinética celular

La cinética celular se define como es estudio cuantitativo de la proliferación celular; estudia el recambio, o tasa de cambio de las células.

Cinética celular y patogénesis del cáncer

Dentro de los conceptos básicos en oncología, es necesario hacer una descripción de los principios de proliferación celular o cinética celular, por dos razones importantes.
·   Primera: para explicar como se forma un tumor y como crece.
·   Segunda: para comprender las bases del tratamiento del cáncer: los medicamentos para quimioterapia antineoplásica tienen mecanismos de acción en determinadas fases del ciclo celular.
Figura 1. Ciclo celular normal

 

 

Ciclo celular en las células normales

Es el conjunto de eventos celulares trascurridos entre mitosis y mitosis. Es de importancia para comprender el concepto de la cinética celular.
Arriba en la figura 1 se muestra el ciclo y la tabla 1 en forma complementaria describe los principales procesos que se llevan a cabo durante todas las fases del ciclo celular.
Tabla 1. Descripción de fases del ciclo celular normal.

 

 Siempre ocurre algún tipo de síntesis bioquímica durante cada fase del ciclo celular. En la figura 2se muestran los fenómenos de la mitosis o fase M.
 
Figura 2. La Mitosis
 
 
 
En la tabla 2 se describen los eventos moleculares y celulares durante la mitosis.
 
Tabla 2. Eventos durante las fases de la mitosis
Fase mitótica
Fenómenos
Profase
Condensación de sustancia nuclear: se forman los cromosomas.
Formación de huso mitótico a partir de los precursores sintetizados durante la fase G2.
Migración de cromosomas a los largo del huso mitótico.
Metafase
Alineamiento de cromosomas en ecuador del núcleo.
Anafase
Migración de cromosomas a los polos opuestos del huso mitótico.
Telofase
Formación de núcleos hijos.
Redispersión de cromatina, formación de membranas nucleares y división de células hijas.
 

Tiempo de ciclo o tiempo de generación

El tiempo del ciclo (o tiempo de generación) se define como el tiempo en el cual una célula completa un ciclo es decir, el tiempo que transcurre entre el final de una mitosis y el final de la siguiente mitosis. Se trata de un valor fijo para cada tipo de tejido, por ejemplo, para las células de la mucosa intestinal es de los más cortos al ser de 24 horas; la vida media de las células diferenciadas de mucosa intestinal está alrededor de 72 horas. Igualmente en la médula ósea, las células poseen un tiempo de ciclo de aproximadamente 24 horas (Fase S: 13-14 horas).
La reposición de aproximadamente 25 billones (25 x 1012) de eritrocitos que se reemplazan completamente cada 120 días, implica producción de 2,5 millones de eritrocitos cada segundo.
Eritrocitos/segundo
* Segundos/día =
Eritrocitos/día
Eritrocitos en 120 días
2.500.000
*  86.400 =
216.000.000.000
25.920.000.000.000
                   (24h*60min/h*60seg/min)
Según sus características de crecimiento hay tres clases de tejidos, como se muestra en la tabla 3
 
Tabla 3. Clases de tejidos según crecimiento
Tipo de tejido
Órganos/Sistemas
Características
De renovación
Médula ósea, células germinativas, epitelio de tracto digestivo
Reposición a partir de fondo común de células madre.
De expansión
Hígado, riñón, glándulas endocrinas
En hígado hay posibilidad de aumentar tasa de división celular: explica regeneración tras resección quirúrgica o traumas.
Estático
Sistema nervioso, sistema muscular.
Poca o nula capacidad de reparación. Daño deja secuelas.

Tiempo de duplicación

El tiempo de duplicación se define como el tiempo necesario para que el número de células se duplique. En el paciente, dicho tiempo de duplicación se refiere a duplicación del volumen y depende de duración del ciclo celular, fracción de crecimiento y ritmo de muerte celular.

Tipos de crecimiento celular

Crecimiento exponencial simple.

Este tipo de crecimiento sigue un típico patrón de cinética de primer orden o exponencial.
 
Un óvulo fertilizado proporciona el mejor ejemplo de un organismo en el cual el tiempo de ciclo equivale al tiempo de duplicación. El zigoto unicelular se divide y produce dos células hijas, que se dividen sucesivamente en 4 células, luego 8 células y así posteriormente a 16, 32, 64 en adelante. Esto es crecimiento exponencial simple y una gráfica lineal que describe este tipo de crecimiento se muestra en la figura 3.
Figura 3. Crecimiento exponencial simple
Después de 10 ciclos habrá 1.024 células, después de 20 ciclos 1´048.576 y después de 30 ciclos, más de mil millones de células: 1´073.741.824. Generalmente la tasa de crecimiento de un tejido depende del aporte de nutrientes; algunas células sin nutrientes se necrosan; otras células salen del ciclo celular y pasan a la fase G0(Ge Cero).
 

Crecimiento exponencial en organismo normal.

En el embrión, las células proliferantes se transforman en células especializadas mediante un proceso de diferenciación, sin reversión hacia la forma embrionaria primitiva. Las células progenitoras -por decir un ejemplo osteoblastos-, se diferencian a células maduras (osteocitos). Así surgen los tejidos de los diversos órganos del cuerpo.
Una vez ocurrido el crecimiento exponencial, luego es el tiempo de ciclo celular el que se prolonga exponencialmente y la reproducción celular se desacelera, dando lugar a crecimiento gompertziano.
 

Crecimiento exponencial en tumores.

Ocurre crecimiento exponencial simple en las primeras etapas de crecimiento de un tumor maligno, que se modifica a medida que el tumor crece.
 

Crecimiento gompertziano

Es el crecimiento en el cual una vez hay masa aumentada, el crecimiento exponencial se sustituye por retardo exponencial del mismo como muestra la figura 4.
 
Figura 4. Crecimiento celular gompertziano.
A medida que el tejido progresa de la fase exponencial hacia la fase de meseta, más y más células pasan a fase G0. El número de células en división activa (fracción de crecimiento) se reduce hasta que la población celular es constante.
 

Crecimiento gompertziano en organismo normal.

Es el crecimiento que ocurre en las células normales del organismo maduro y explica las casi 2 billones (2 millones de millones) de divisiones celulares en el adulto cada 24 horas, correspondientes a 25 millones de divisiones celulares/segundo.
Cuando se alcanza un estadio de estabilidad o meseta, la fracción de crecimiento es el suficiente para mantener el tamaño del tejido; las células nuevas llegan en la misma magnitud de las células que mueren, de modo que el organismo presenta esta situación fisiológica de meseta. Aunque los procesos parecen ser estáticos, en realidad se trata de un estado de equilibrio dinámico.
 

Crecimiento gompertziano en tumores.

Los tiempos de duplicación no permanecen constantes como en las curvas de crecimiento exponencial, sino que se alargan progresivamente a medida que el crecimiento continúa.
Figura 4 Comparación de crecimiento Gompertziano en tejido normal vs. tejido canceroso.
Se muestran las fases tempranas de crecimiento gompertziano en tumores; nótese que en lugar de una línea recta constante, se obtiene una curva (flecha); después el crecimiento es exponencial.
 
Al comparar las curvas gompertzianas de crecimiento normal frente al de cáncer (figura 4), la curva inferior muestra el crecimiento de tejido normal que llega a la fase de meseta con menor población celular a diferencia de la curva de cáncer. A diferencia del tejido normal que en el estadio de meseta no cambia de tamaño por equivalencia en los ritmos de nacimiento y muerte celular, el tejido neoplásico exhibe proliferación y crecimiento celular de tipo exponencial que podría eventualmente llegar a un estadio de estabilidad (línea intermedia “cáncer”); desafortunadamente el paciente muere durante el crecimiento exponencial.
 

Fracción de crecimiento

La subpoblación celular en fases del ciclo celular (GS G2 y M) diferente a G0, es la llamada fracción de crecimiento.
Las células en G0 que regresan al ciclo celular son una proporción desconocida pero importante: es la reserva del organismo para reconstrucción de poblaciones celulares.
Todas las poblaciones celulares están constituidas por células que proliferan activamente, células en reposo y células a punto de morir.
De la “fracción de crecimiento” depende la renovación de diversos tejidos, como se comenta en latabla 4.
 
Tabla 4. Fracción de crecimiento en los diferentes tejidos.
Tipo de tejido
Propiedades tisulares en función de la “fracción de crecimiento”
De Renovación
La médula ósea normal posee una fracción de crecimiento menor al 5% conjuntamente con tiempo de ciclo breve (24 horas).
De Expansión
El tejido hepático en estado de estabilidad tiene una relación de crecimiento moderada, con tiempo de ciclo largo: es un tejido de expansión o renovación lenta. Su gran población de células potencialmente proliferativas (G0 en reposo temporal) le permite regeneración bajo demanda.
Estático
El tejido nervioso tiene poca fracción de crecimiento, un tiempo de ciclo extremadamente prologando y aparentemente, muy poca capacidad de regeneración. Esta combinación de atributos representa una población celular estática.
 

Control de las células normales

Antes de tratar sobre tejido neoplásico, se revisarán algunas observaciones sobre los mecanismos de control de organismo.
Cuando un órgano alcanza un tamaño determinado, sus características de crecimiento cambian: bajan el número de células que se encuentran en el ciclo celular, el tiempo de ciclo se prolonga. Una vez en el estadio de estabilidad, el número de células que nacen es el mismo de las que mueren: 25 millones de mitosis por segundo en un adulto promedio. El ADN de todas las células el control genético evita el sobrecrecimiento flagrante de órganos y tejidos.
A medida que la célula se diferencia, algunos genes son reprimidos, mientras que otros son activados permanentemente. El ADN reprimido no se pierde físicamente de la célula, pero ya no hace transcripción a términos de ARN mensajero y síntesis proteica ulterior.
Estos cambios permanentes brindan a cada tipo de célula sus características individuales: un hepatocito es absolutamente diferente de una neurona, por la expresión de diferentes genes.
 

Crecimiento organotípico

Es el crecimiento de un órgano controlado genéticamente de modo que al alcanzar su tamaño predeterminado, las células normales envían señales químicas que detienen la división de muchas células, con excepción de la “fracción de crecimiento”. Estas pocas células activas conservan el tamaño del órgano.
Las células que han sido “apagadas” (G0) son de 2 tipos:
–            En reposo temporal: regresan al ciclo celular con determinados estímulos
–            Terminales estériles: salen permanentemente del ciclo celular.
 
Las células en reposo temporal muestran expresión genética, que es dependiente de la presencia continua de la señal, en este caso, que el tamaño del órgano se encuentre dentro de sus límites normales.
Las células terminales estériles tienen una represión permanente de genes y son incapaces de reingresar al ciclo celular, aun con cambios en el tamaño del órgano. Estas células viven durante algún tiempo, según su existencia predeterminada para posteriormente sufrir muerte celular programada.
 

Control de células cancerosas

Las células cancerosas difieren de sus contrapartes normales en varias maneras, se originan de células normales expuestas a estímulos como:
·   substancias químicas carcinogénicas
·   radiaciones
·   transformación oncogénica
Muchas de las células neoplásicas han perdido diferenciación de sus tejidos de origen. Las células cancerosas se parecen más a las células embrionarias que a las diferenciadas, incluso algunas producen proteínas fetales.
A medida que el tumor envejece, un importante porcentaje (generalmente más del 5%) de células permanece en la fracción de crecimiento, esta es una de las diferencias que notables entre tejidos con cáncer vs. normales. Esto significa que el tumor tendrá un tiempo de duplicación relativamente corto, aun cuando las células malignas tengan un tiempo de ciclo prolongado.
El crecimiento tumoral es peligroso para el paciente  porque no obedece las reglas de los tejidos normales; llega el momento en que cesa el crecimiento organotípico, porque las restricciones por tamaño de los tejidos de órganos normales no aplican en los tejidos neoplásicos.
A medida que el tumor sólido crece, pueden cambiar sus características de crecimiento. Una razón es la falta de aporte sanguíneo adecuado en el centro del tumor, porque el aporte sanguíneo se mantiene en la periferia de la masa neoplásica y la porción central tiende a necrosarse. A pesar de la pérdida celular, el cáncer sigue diseminándose periféricamente porque la velocidad de crecimiento sobrepasa la de muerte celular.
La falta de aporte sanguíneo en algunas regiones de un tumor complica el tratamiento antineoplásico; si el fármaco no llega a su blanco mediante la sangre, hay que recurrir a otros métodos de administración.
Las características de crecimiento de los diversos tipos de cáncer varían ampliamente como se muestra en la Tabla 5. El rango varía de 4 a 500 días para que un tumor duplique su volumen.
 
Tabla  5 Tiempos de duplicación de masa tumoral para algunos cánceres.
Tipo de cáncer
Tiempo de duplicación en días
Leucemia linfoblástica aguda
4 días
Sarcoma neurogénico
12 días
Metástasis pulmonares de Cáncer de mama
90 días
Cáncer de mama
100 días
Cáncer de pulmón (primario y metastático )
5-500 días
Carcinoma epidermoide
107 días.
 

Parámetros cinéticos y cáncer

La descripción de cada uno de los parámetros cinéticos pertinentes al crecimiento tumoral será repasada, para comprender como se emplean los antineoplásicos en el tratamiento del cáncer.
Varios fármacos antineoplásicos son específicos de ciclo celular, actuando sobre células cancerosas en alguna fase activa del ciclo celular. En general carecen de acción sobre las células en reposo (G0) o células sin capacidad de división. Dichos fármacos son selectivamente tóxicos para las células en división, algunos son tóxicos en una sola fase del ciclo celular; otros lo son en más de una fase.
 

Rol del ciclo celular en uso de antineoplásicos

Si un fármaco es específico para una fase del ciclo celular, tendrá poca actividad en otras fases del ciclo. En un momento dado, algunas células estarán en fase S, otras en G1 o G2 y algunas en fase M; esto significa que no todas las células del tumor son afectadas por un sólo antineoplásico, de aquí que sea necesaria combinación de poliquimioterapia.
Para eliminar las células tumorales, una manera de abordar este problema es que todas las células se encuentren simultáneamente en la misma fase del ciclo celular. Si esto ocurriera, el antineoplásico hipotético destruiría a todas las células en división al mismo tiempo y entonces solo se necesitaría administrar el tratamiento durante una hora. Esto no ocurre en la realidad y la duración del ciclo celular influye sobre la eficacia del antineoplásico. Si la fase es larga, aumenta la probabilidad de que muchas células se encuentren en esa fase particular y serán vulnerables a la acción del antineoplásico siempre y cuando su disponibilidad sea también larga.
En contraste, los ciclos celulares rápidos incrementan la probabilidad que más células lleguen a la fase vulnerable del ciclo celular con disponibilidad más corta del antineoplásico, resultando en mejor respuesta clínica.
Un antineoplásico es más tóxico para el tumor que para el tejido de origen, porque la mayoría de los tumores tienen tiempos de ciclo celular más cortos; sin embargo, los tejidos de renovación, como médula ósea y epitelio intestinal se ven afectados, originando cuadros clínicos por depresión medular y mucositis.
 

Fracción de crecimiento tumoral

En muchos tumores, la fracción de crecimiento (células en proliferación activa) es mayor que la de los tejidos normales. Este mayor conjunto de células en división activa sustenta la eficacia del tratamiento porque el antineoplásico, usualmente afecta células susceptibles. A manera de ejemplo, mientras las células de la médula ósea tienen una fracción de crecimiento cerca al 5% de la población total, algunos tipos celulares de cáncer de mama poseen una fracción de crecimiento de 40%. La toxicidad diferencial es mayor para los tejidos con mayor “fracción de crecimiento”.

Pérdida celular tumoral.

El incremento de la “fracción de crecimiento” también hace que haya mayor recambio celular en el tumor.
En las diferentes subpoblaciones celulares del tumor, cuando algunas se vuelven diferenciadas no reingresan con facilidad al ciclo celular, en consecuencia se reduce la “fracción de crecimiento” del tumor. En este contexto, son útiles los antineoplásicos capaces de inducir diferenciación en las células cancerosas.
 

Población de células cancerosas y antineoplásicos.

Si una dosis de antineoplásico destruye el 50% de células en división activa, destruye aproximadamente 20% de todas las células cancerosas y 2-2.5% de todas las células de la médula ósea.
Dada la gran reserva de proliferación de la médula ósea (células G0 temporalmente inactivas), el 2- 2.5% de células pueden ser repuestas rápidamente (tiempo de ciclo de 24 horas) por el organismo en los periodos entre dosis del antineoplásico.
Esto quiere decir que si bien dosis superiores de antineoplásico eliminarían más células cancerosas, también afectarían la reserva de proliferación de la médula ósea, originando cuadros clínicos por supresión medular, como anemia, trombocitopenia o agranulocitosis.

Recursos adicionales en la web

Blog Temas en biología

 

 

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Alejandro Melo-Florián

Writer, Internal Medicine specialist. Bogotá D.C -Colombia
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Last edited: Oct 22, 2011 5:03 PM.

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