Categoría: Endocrinologia

Película sobre enfermedad genética: “Medidas extraordinarias “


Esta película es bellísima. Me ha encantado el comentario del autor de nombre “sergiod”, con sitio web: https://cienciadelatierra.wordpress.com/author/maristaspalencia/

Pues en ese sitio, el autor tiene un post que me ha llamado la atención sobre esta película que he tenido la oportunidad de ver y me pareció sencillamente fantástica.  Este es el link.

https://cienciadelatierra.wordpress.com/2010/03/13/pelicula-medidas-extraordinarias-enfermedad-de-pompe/comment-page-4/

Y a continuación, transcribo el contenido del blog de sergiod. En hora buena al autor por esta interesante reseña!!

Muy buenas a todos. Acabo de llegar del cine de ver la peli “Medidas extraordinarias”. La única información con la que iba a verla era que trataba acerca de un padre que intentaba descubrir una cura para la enfermedad rara que padecían dos de sus hijos. La sorpresa que me he llevado ha sido mayúscula. Sé que ahora mismo estamos muy liados con virus, pero como cada uno ya tenemos un tema asignado, creo que dedicar una entrada a esta película y la enfermedad que trata (muy relacionado con la herencia que estamos viendo ahora) nos va a venir bien a todos.

Tan sólo unas pequeñas líneas sobre la película. No desvelo nada para que podáis ir a verla y os guste tanto como a mí. Destacar el rigor con el que se trata tanto la investigación científica (no daba crédito cuando empecé a oír los términos enzima, fosforilasa, metabolismo o lisosoma en boca de Harrison Ford, en el papel del doctor Stonehill) como la cara más fea y despiadada de las negociaciones, intereses y rentabilidades; cómo la competencia entre grupos puede llegar a arruinar un proyecto, o cómo en último término todo se encuentra en manos de economistas que poco o nada entienden de biología, y los cuatro gatos que sí entienden están tan oxidados que todo lo nuevo les da un miedo patológico. ¿Os acordáis del Proyecto Genoma? Pues eso.

De verdad que es realmente interesante ver todo el proceso, porque la película dedica su momento y profundiza en los intereses de cada facción: el científico teórico amante del rock sin fondos para investigar, los padres desesperados y los tiburones financieros farmacéuticos (a cuadros te quedas cuando lo primero que quieren saber es si desarrollar un tratamiento va a producir enfermos rentables o no; o cómo destrozan a Harrison Ford cuando le preguntan de dónde piensa sacar enzimas que no sean ni proteínas de vaca ni de hombre). En fin, que me lío. Muy recomendable. Vamos ahora con lo que nos interesa:la enfermedad de Pompe. (no es tanta parrafada como parece, ya veréis)

ENFERMEDAD DE POMPE

Se denomina glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe a una enfermedad de almacenamiento lisosómico hereditaria autosómica recesiva (si es autosómica, entonces no está ligada a los genes sexuales), causada por una disfunción de la enzima α-(1-4)-glucosidasa ácida presente en los lisosomas, también denominada maltasa ácida (degrada glucógeno). Provoca una acumulación creciente de glucógeno en el lisosoma, que afecta, principalmente, al tejido muscular.

Es un error congénito (atención al pequeño fallo de la película, pues siempre la califican únicamente de genética) del metabolismo del glucógeno que afecta al gen encargado de dar la orden de síntesis de la maltasa ácida en los lisosomas. Dicho gen (GAA) se encuentra localizado en el brazo q del cromosoma 17 (17q, es decir, el brazo largo). Dependiendo del tipo de mutación en el gen (actualmente se conocen cerca de 200), existirá una deficiencia total o parcial de la actividad de la enzima en todas las células del organismo.

Esta deficiencia puede tener consecuencias sobre diferentes tejidos, aunque el efecto más notable se produce en las células musculares, pues en ellas se acumula gran cantidad de glucógeno residual que es absorbido por los lisosomas para su transformación en glucosa. El depósito creciente de glucógeno en los lisosomas interfiere con la función celular y causa daños en las células.

En niños destaca por producir insuficiencia cardíaca al acumularse en el músculo cardíaco, causando cardiomegalia. Este es uno de los mayores riesgos: los músculos no trabajan, órganos internos como el corazón y el hígado crecen desmesuradamente y el diafragma (un músculo más) termina por malfuncionar, originando problemas respiratorios muy agudos.

Atención al siguiente dato. A mí me ha asustado, por lo menos. Existen tres variedades de la enfermedad de Pompe: la infantil, la juvenil y la adulta. El grado de actividad enzimática del paciente es inferior al 1% de los valores normales en la variedad infantil, entre el 1% y el 10% en la juvenil, y entre el 10% y el 20% en la adulta.

Pero lo que a nosotros nos interesa realmente viene ahora. Se estima que la incidencia de todos los subtipos clínicos es de uno por cada 40.000 nacimientos. La enfermedad de Pompe se da en todas las razas y, al ser una enfermedad autosómica recesiva, afecta por igual a hombres y mujeres. Se calcula que, tan sólo en los países desarrollados, puede haber entre 5.000 y 10.000 enfermos vivos. Se han detectado casos en distintas especies animales, incluyendo peces, aves y mamíferos.

Venga, a discutir y añadir información. Si os gusta que hagamos este tipo de entradas comentadlo, y animáos a comentar también vosotros películas que hayáis visto de temas parecidos. ¡Saludos!

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Fed-Up


Conocí este documental por un bloguero que describió su valiente lucha contra la ingesta de azúcar.

Este es el blog:

http://www.latercera.com/noticia/tendencias/2016/01/659-664289-9-en-guerra-contra-el-azucar.shtml

Versión en Youtube subtitulada en español

English version

Lo que constituye  el dulce de chocolate, en: http://despiertavivimosenunamentira.com/lo-que-hay-dentro-de-un-bote-de-nutella/

 

Material curado en sitio scoop.it


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http://nuevoenmedicina.blogspot.com/2014/01/

Este material sirve para ayudar a explicar determinadas condiciones al paciente, siempre y cuando se haga con la adecuada orientación por parte del médico tratante.

Sigue leyendo

Guías clínicas varias de manejo en Diabetes Mellitus


HBA1cDNA

Sobre el tema de diabetes se han dejado al alcance en un click, los artículos de consenso, de guías de manejo, en el sitio

https://www.dropbox.com/sh/92tyb8287uysttk/2do_528aiO

Con base en material descargado de la revista Diabetes Care, de la Asociación Americana de Diabetes, en el link

http://care.diabetesjournals.org/content/37/Supplement_1.toc

 

Antígenos en células pancreáticas



Otras publicaciones sobre Endocrinología y Metabolismo,
por Alejandro Melo-Florián M.D.
Especialista en Medicina Interna

  La célula del islote pancreático.

  El páncreas adulto contiene entre 10– 2 x 106 islotes, en cada uno hay entre cientos a miles de células endocrinas individuales. La mayoría de los islotes tienen un diámetro entre 100 – 200 micras, y colectivamente constituyen el 1 – 2 % del volumen de la glándula. Cada islote contiene una fina red capilar y está encapsulado por colágeno.

  Los sistemas de células endocrinas comprenden:

* células beta, constituyen el 60 % del volumen del islote, están en la parte central.

* células alfa, secretan glucagón, están también hacia el centro del islote, o también hacia la periferia, forman el 10 – 20 % del volumen del islote.

* células delta, secretan somatostatina, tienen localización variable dentro del islote, comprenden entre el 5 – 10 % .

* células que secretan polipéptidos pancreáticos, normalmente localizadas hacia la periferia del islote, también pueden estar dispersas en el parénquima exocrino.

  La distribución de los islotes de Lanherghans no es al azar, hay una distribución topográfica. La porción duodenal posterior  contiene islotes con predominio de células alfa y células polipeptídicas, mientras que los islotes en la cabeza, cuerpo y cola contienen proporcionalmente más células beta.

Islote de Lanherghans
Crédito de imagen:
http://diabetesdm.blogspot.com/2009/03/insulina.html

  Las células beta son semejantes a neuronas en que tienen poca reproductividad  y en que liberan sus productos almacenados por proceso de exocitosis. Las células beta tienen dos tipos de vesículas:

* las secretorias, que contienen insulina, carboxipeptidasa H, betagranina, pancreastatina, y catepsina B.

* las microvesículas de tipo sinaptoide [synaptic – like microvesicles SLMVs] contienen GABA, glutamato decarboxilasa y sinaptofisina.

  Estos dos sistemas de vesículas son análogos a los existentes en neuronas, con respecto a las vesículas pequeñas que contienen neurotransmisores y las grandes que contienen centros densos [análogas a a los gránulos secretorios de insulina].

  La secreción de insulina se produce en respuesta a aumento en las concentraciones sanguíneas de glucosa, pero previamente se ha tomado la glucosa por medio de un transportador, una vez realizado este transporte, se produce estimulación de glucoquinasa que aumentará la producción de hexoquinasa que dará una señal para que los gránulos se unan a la membrana.

  Autoantígenos citoplásmicos de células de islote [Islet Cell Autoantibodies]

  Los ICA se ubicaron originalmente en citoplasma de las células endocrinas. La identificación de estos se hace por técnica de inmunofluorescencia  de cortes crioseccionados. Entre el 0,1 – 0,3 % de pacientes sanos, y el 70 – 80 % de los casos recién Dx son ICA [+].

  La frecuencia de ICA en parientes no diabéticos de casos de DMID, está en aproximadamente 2 – 5 %.

  Los autoantígenos incluyen moléculas como glicolípidos conteniendo ácido siálico. Los glicolípidos extraídos de páncreas se componen de los gangliósidos GM3 y GD3, auqnue en los islotes también hay monisialogangliósidos como el GM2 y experimentalmente el ICA migró como un gangliósido entre GM2 y GM1.

  La naturaleza de este sialoglicolípido como ICA, lo hace reactivo con la glutamato deshidrogenasa [GAD], y en los pacientes con DMID representa un diverso subconjunto de autoanticuerpos. La presencia de anti GAD se asocia con lenta progresión de l DMID.

Autoantígeno de 64 kDa/GAD

  La inmunoprecipitación de los lisados con detergente de islotes de casos de DMID permitió la identificación de este autoantíygeno. Los anti 64 kDa ocurren antes de la expresión clínica de DMID y entre los parientes de estos casos y se consideran como como el mejor autoanticuerpo predictor de DMID que se avecina. Luego se encontró que este Ag se correspondía con el Ag de 64 kDa. Hay dos formas de GAD, una con 65 y otra con 67 kDa [GAD65, GAD67], que exhiben homología de AA del 70 %.

  La GAD [glutamato deshidrogenasa] cataliza lala formación de GABA a partir de glutamina. La molécula de GAD 65 predomina en SNC, mientras que la GAD 67 predomina en los nervios periféricos. GAD de 65 y 67 se han encontrado en los islotes y en el cerebro de las mismas especies, y no hay mayor diferencia entre ambas moléculas a nivel genético.

  A nivel de los islotes la GAD tiene efectos inhibitorios en la secreción de somatostatina y glucagón así como en la regulación de secreción de insulina y síntesis de proinsulina. La GAD se almacena en las SMVL [vesículas sinaptoides], y los humanos expresan GAD 65.

  Se ha demostrado actividad autoinmune contra GAD que ha tenido una fuerte asociación con con DMID.

Insulina

  Los anticuerpos contra insulina [IAA]  se describen como surgiendo espontámente, se encuentran en menos del 20 % de los nuevos casos de DMID previamente a insulinoterapia. Los IAA se asocian con anticuerpos contra islotes [ICA] en casos con HLA-DR4 [+], que en personas no diabéticas conlleva un alto riesgo de insuficiencia de células beta. Se afirma que la asociación de IAA y de ICA conlleva un muy alto riesgo de desarrollo de DMID que lo que podría cada marcador por separado. Los IAA en personas jóvenes indican una tasa rápida de destrucción de islotes y progresión más rápida a DMID que la vista en adultos. Los IAA aislados en ausencia de ICA tienen bajo valor predictivo para progresión a DMID.

  Los anticuerpos contra proinsulina [PIAA] al parecer podrían tener más asociación con progresión a DMID que los IAA. Los pacientes con Dx de DMID de novo tienen más frecuentemente PIAA que IAA. Tener en cuenta que no todos los PIAA tienen reactividad contra la insulina nativa, sino que pueden ser dirigidos contra los determinantes A, B o C y otros epítopes que han sido perdidos durante la conversión a insulina. Se ha hipotetizado que la proinsulina sea más bien el Ag inductor tanto de los PIAA como de los IAA; a este respecto la proinsulina se secreta fisiológicamente por células beta.

  El reconocimiento linfocitario de la insulina tiene gran especificidad, al nivel de uno o dos AA diferentes [linfocitos derivados de casos tratados con insulina bovina]. Se ha reportado también que los anticuerpos contra insulina también reaccionan con el receptor de insulina, aunque son poco frecuentes en DMID.

Autoantígeno de 38 kDa

  Se encontró  que algunos componentes séricos de casos con DMID reaccionaban con una proteína de 38 kDa de los islotes. Este Ag de 38 kDa se encuentra en tejidos neuroendocrinos que comparten la característica de almacenar polipéptidos bioactivos  en vesículas y excretarlas por mecanismo de exocitosis [por ej., insulinoma, neuroblastoma, hipófisis,adrenal].
En estudios de seguimiento en casos de DMID de novo, se ha encontrado proliferación de mononucleares en respuesta a incubación con Ag de 38 Kda.

Albúmina sérica bovina [ASB]

  Los factores genéticos no pueden explicar el 50 – 75 % de discordancia entre los casos demostrados y su descendencia  y/o gemelos, entonces se han propuesto factores ambientales en la patogénesis de la enfermedad. La insulitis puede ser desencadenada por mecanismo de mimetismo molecular entre autoantígenos de islotes y antígenos ambientales.

  Los excesos de dieta pueden hacer que al haber requerimientos de insulina aumentados se aumente la actividad de las células beta y aumentar incidentalmente su antigenicidad o exacerbar la autoinmunidad de las células beta. No se deben olvidar los virus o toxinas ambientales que también puede ser directamente lesivos para las células beta y desencadenar respuestad inmunes secundarias.

  Cuando la exposición a ASB se hace tempranamente en la vida, hay potencial incrementado para desarrollo de DMID. La lactancia materna prolongada en un estudio finés, en el cual hubo tardía exposición a leche de vaca disminuyó  el riesgo de DMID en familias con riesgo aumentado para esta entidad.

  A nivel mundial se ha demostrado concordancia entre el consumo de leche de vaca y el desarrollo de DMID.

  Los anticuerpos contra ASB tienen reacción cruzada contra una proteína de superficie de 69 kDa. Esta proteína 69 kDa es inducible por interferón [IFN] y podría ser el eslabón entre la inmunidad contra ASB y la destrucción insular, asociada con DMID.

  Se ha identificado un pequeño péptido llamado ABBOS [preBSA aminoacids 152 – 168] que tiene la mayor diferencia con respecto a albúmina humana, que al ser empleado en inoculación produce Ac contra la proteína de 69 kDa.

Anticuerpos inhibitorios del transportador de Glucosa

  Se ha propuesto un papel para el transportador de glucosa a los islotes debido a que la secreción de insulina promovida por glucosa se altera. Los sueros de DMID de novo inhiben la captación de metil beta D glucosa por los islotes, el efecto inhibitorio de estos sueros fué inhibido por la preincubación de este suero con membranas de hepatocitos [las cuales a semejanza de las células beta tienen el transportador de glucosa de tipo 2, GLUT-2]. Los eritrocitos contienen GLUT-1, que no pudo remover la actividad inhibitoria de los sueros de casos con DMID. Sin embargo, los anticuerpos dirigidos contra GLUT-2 o contra una proteína secundaria implicada en el transporte de glucosa en las células beta, tiene un papel patogénico que en el momento está por definirse.

Proteína de Choque térmico de 65 kDa [hsp 65]

  Se ha podido demostrar que en ratones los linfocitos que reaccionan contra la hsp 65 también reaccionan contra un péptido adyacente de 24 AA denominado p227. En humanos aún no se ha podido demostrar la participación de hsp 65 en casos de DMID, aunque un estudio sugirió que la hsp 65  fuera el autoantígeno implicado en la respuesta contra el autoantígeno de 64 kDa, aunque en estudios posteriores se descartó la reactividad cruzada entre ambas moléculas. La hsp 65 tiene 60 kDa en los islotes humanos, y no se ha podido identificar específicamente como el Ag específico en los islotes en reacciones de inmunoprecipitación; además permanece por definirse si la hsp 65 es un autoantígeno de los islotes  o si el componente p277 comparte un epítope de los linfocitos T con autoantígenos de los islotes. Además se debe definir si la hsp 65 es un activador policlonal de linfocitos T autorreactivos asociados con DMID, o si es un superantígeno único en el modelo murino de la enfermedad.

Carboxipeptidasa H

  Es una glicoproteína asociada con la producción de hormonas peptídicas y neurotransmisores, se puede observar como enzima ligada a la membrana con un peso de 52 – 53 kDa, aunque también existe en forma soluble cn un peso de 50 kDa, ambas formas facilitan la conversión de proinsulina a insulina. Es la principal proteína de los gránulos secretorios de insulina y es el componenete más abundante en estos gránulos después de la proinsulina/insulina.

En un 25 % de casos con ICA [+], se encontró reactividad con la carpoxipeptidasa H [encefalina convertasa]. El RNAm de esta molécula se ha encontrado en líneas celulares de insulinoma, pero también en humanos a nivel de riñón, suprarrenales, testes. A nivel de los islotes se localiza dentro de los gránulos secretorios y en las células neuroendocrinas.

Otros autoantígenos en los islotes

    Se ha identificado por análisisis de WB una proteína de 52 kDa asociada a membrana, que espera por ser identificada, que tiene semejanza con la proteína P2c de la cápside del virus de rubeóla, se sugiere que este virus sea un indctor en la patogénesis dada la semejanza molecular.

  Hay dos antígenos de islotes que son el ICA 12 y el ICA512 que se han reportado como reactivos con sueros de casos de DMID y el ICA512 se encontró con bastante homología en relación al Ag CD45, creando la posibilidad que los los islotes y los linfocitos con CD45 puedan estar implicados en un proceso autoinmune en los casos de DMID.

Actividad metabólica y antigenicidad de las células beta

  Se ha encontrado que el estado funcional puede tener un papel en la patogénesis de la DMID. La insulinoterapia intensiva en las DMID Dx de novo mejoran la función de las células beta residuales por espacio mayor a 1 año. Si estos resultados benéficos son debidos a alteraciones metabólicas o inmunológicas o ambas, hasta el momento se desconoce.

  Algunos mecanismos que ligarían la actividad funcional con la destrucción de células beta incluirían aumento en la expresión de autoantígenos, aumento en la sensibilidad a efectos tóxicos de los mediadores de destrucción de células beta [por ej., IL-1, NO2] y disminución de la capacidad de regeneración. La evidencia in vitro ha mostrado que hay relación entre la actividad metabólica y la expresión de autoantígenos. Las accesibilidad a los autoantígenos que están contenidos intracelularmente se explicaría por hiperactividad funcional de células beta, ya que las proteínas granulares se exponen en la superficie celular durante la liberación de insulina por exocitosis, y la exposición con determinada frecuencia provocaría la respuesta autoinmune.

Potencial para terapia dirigida con antígenos

  En ratones diabéticos sin obesidad la insulina por VO en los primeros días de vida retarda el inicio de la diabetes y puede tener efectos inhibitorios en el grado de insulitis, que se explica por una respuesta de tipo inmunorregulatorio.

  La administración de autoantígenos en forma profiláctica de autoantígenos en varios regímenes de de inmunización ha demostrado beneficios en prevención de la enfermedad en modelos murinos de DMID. La inmunización con insulina más adyuvantes no solamente previene la enfermedad, sino que los espenocitos de estos ratones previenen la DMID en modelos de transferencia de la enfermedad.

Resumen

  Se han identificado un gran número de antígenos en los islotes, los objetivos de la investigación son la asignación de su real importancia en la patogénesis de la enfermedad y determinar si hay un evento inmune primario que es seguido por una serie de inmunizaciones secundarias contra una variedad normal de antígenos secuestrados dentro de los islotes en la secuencia de los eventos patogénicos que conducen a DMID.

  Es importante destacar que las proteínas de 64 y 38 kDa son reactivos en sus configuraciones nativas, lo que implica que el reconocimiento de epitopes con determinada configuración es importante en la patogénesis.

  Dada la complejidad de las funciones fisiológicas de las células de los islotes y la variabilidad de su actividad, la velocidad de la progresión de DMID es diferente en cada caso. Los islotes activados pueden expresar autoantígenos que tienen expresión limitada en células quiescentes.

  La disparidad en las asociaciones HLA DR/DQ puede deberse a variaciones en el reconocimiento inmunológico de autoantígenos.

Referencias 

Atkinson MA, Maclaren NK. Islet cell autoantigens in insulin-dependent diabetesJ Clin Invest. 1993 Oct;92(4):1608-16. Review. PubMed PMID: 8408615; PubMed Central PMCID: PMC288318. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC288318/pdf/jcinvest00042-0020.pdf


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