Categoría: Algologia

“Inflammaging” y envejecimiento


The association between the increase in life expectancy in humans and age related changes in the immune system promotes that individuals are exposed longer to endogenous and environment antigens which allows an activation of the innate immune system and the subsequent establishment of a low grade chronic inflammation state with an increased expression of proinflammatory cytokines (tumor necrosis factor alpha, interleukin 6, etc.). This inflammatory state referred as inflammaging.
Con el aumento en la expectativa de vida del ser humano, los individuos se encuentran expuestos por más tiempo a distintos antígenos que, junto con el envejecimiento del sistema inmunológico, favorecen el establecimiento de un estado inflamatorio crónico de bajo grado con aumento en la expresión de citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 6, étc.). Este estado denominado inflammaging se caracteriza por un envejecimiento de origen inflamatorio.

INTERVENCIONES
 El ejercicio físico es hasta el momento una de las posibles intervenciones útiles para evitar los efectos de la inflamación en el origen de enfermedades asociadas al envejecimiento. El ejercicio promueve un estado de estrés regulado. Éste incrementa los niveles séricos de IL-6 lo cual conduce a un mayor consumo de tejido adiposo al favorecer la lipólisis para producir de forma eficiente energía durante la actividad física. Además, los incrementos en la IL-6 se relacionan con una reacción compensadora caracterizada por la producción de IL-10 y otras citocinas con funciones antagónicas al receptor de la IL-1 por lo que induce un equilibrio en la balanza de la inflamación.

Las asociaciones entre el riesgo para la Enfermedad de Alzheimer (AD) y la ingesta de Acido ascórbico (AA)  se han investigado en varios grandes estudios de población, tanto en los EE.UU. y también en una muestra grande de Europa. Uno de los primeros estudios parecía muy prometedor cuando los datos se informaron de la Healthy Aging Chicago Proyecto (CHAP) que muestra que ninguno de los mayores a 65 años, sobre los 633 participantes sin demencia que tomaron ácido ascórbico, desarrollaron AD en el período de seguimiento (promedio de 4 años ). Un patrón más complejo de los efectos se informó en el Estudio de Envejecimiento Honolulú-Asia que comprendía hombres de 71 años a 93 años. En los individuos cognoscitivamente intactos, la ingesta de ácido ascórbico se asoció con una mayor probabilidad para un mejor rendimiento de función cognitiva. La alta ingesta de ácido ascórbico y vitamina E se asociaron con una menor probabilidad de demencia vascular.(Referencia: Nutrients. 2014 Apr 24;6(4):1752-81.) Sigue leyendo

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Muerte digna


 

La reanimación cardiopulmonar o RCP es uno de los hitos en medicina, que con el paso del tiempo ha sido sometido a extensa revisión encontrándose que no es susceptible de ser aplicada indiscriminadamente a toda persona que sufra el cese de su función cardíaca o respiratoria, pues en muchos casos el paro cardiorrespiratorio (PCR) sobreviene en el momento de la muerte natural y esperada de un paciente.
Algunos pacientes en su historia natural llegan hasta un mínimo de posibilidades de continuar viviendo, ya sea por un evento agudo irreparable (ej. accidente con pérdida de continuidad de cabeza y cuerpo, o daño cardiaco irreparable), por una enfermedad progresiva (ej. cáncer o demencia), por deterioro crónico de funciones hasta ya no ser compatibles con la vida (ej. insuficiencia crónica de algunos órganos), el agotamiento de las capacidades fisiológicas sin capacidad de mayor soporte por una enfermedad aguda (ej. falla orgánica múltiple). Y está en el arte y la ciencia del médico que atiende pacientes con las complejidades inherentes a estas patologías ser consciente la aplicación de maniobras de RCP, resulta una acción médica fútil…..

Info adicional en link

http://nuevoenmedicina.blogspot.com/2014/02/orden-de-no-reanimar-muerte-digna.html

13 - 1 (1)Nuestras vidas son los ríos que van a dar en la mar, que es el morir; allí van los señoríos derechos a se acabar y consumir…

 

Biblioteca sobre generalidades en Neurología y Neurociencia


Biblioteca sobre generalidades en Neurología y Neurociencia

Contents


Introducción

El sistema nervioso procesa información del exterior y de los órganos internos y para ello depende de un sistema de nervios sensoriales, cuyos receptores son conjuntos de células especializadas que desembocan en axones que forman los nervios y haces sensoriales. Los impulsos nerviosos tienen que pasar por varias sinapsis hasta llegar a su destino que es la corteza cerebral, cuando se trata de fibras sensitivas, o un órgano efector, cuando se trata de fibras motoras. Con frecuencia el impulso nervioso es transmitido a neuronas subsiguientes a través de una estructura de conexión llamada sinapsis. El comportamiento eléctrico de la neurona depende de sus propiedades de membrana celular de semipermeabilidad, con canales iónicos que constituyen vías selectivas para el paso de iones específicos, como sodio, potasio, calcio. En su extremo superior, precisamente ya dentro del cráneo, la médula espinal se ensancha para formar la parte más primitiva del encéfalo, denominada bulbo raquídeo sobre el cual se encuentran sucesivamente dos dilataciones más grandes, la protuberancia, el mesencéfalo y por último, el cerebro. La denominada sustancia gris está en la superficie del cerebro y en el interior de la médula espinal, esta capa contiene los cuerpos de las neuronas. La sustancia blanca subyacente está formada por los axones de millones de células nerviosas que forman la corteza cerebral. Por último, adyacente al tallo cerebral en su parte posterior y cubierto parcialmente por el cerebro, se encuentra el cerebelo. Los llamados núcleos basales (también conocidos como ganglios basales), son acúmulos de neuronas en el interior de la sustancia blanca, entre estos figura la sustancia nigra, cuya función es regular el control de la postura, los movimientos finos.
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Perspectivas terapéuticas de ácido valproico – actualización


Perspectivas terapéuticas de ácido valproico – actualización

El ácido valproico tiene una amplia variedad de mecanismos, que lo hacen útil en gran variedad de patologías neurológicas y psiquiátricas. Su introducción y seguridad en el uso clínico desde 1978, lo hacen el antiepiléptico de amplio espectro con la más grande experiencia clínica y el mayor soporte de datos publicados.


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Sobre la molécula del ácido valproico (VPA)

La introducción del ácido valproico para uso clínico tuvo lugar en EE.UU. en 1978 para tratamiento de ausencias y hacia 1996 para crisis parciales. Existen varias formulaciones de ácido valproico con sales como sódica o magnésica, las cuales una vez absorbidas, se transforman en valproato. La ventaja del ácido valproico sobre las otras sales (por ejemplo valproato) es que no es sensible a la humedad, lo que hace que se desintegre uniformemente, sin mayores fluctuaciones (Ranciaro-Fagundes SB, 2008).

  Molécula de ácido valproico

                                                                

Importancia clínica de los múltiples mecanismos de acción de ácido valproico (VPA)

La epilepsia exhibe gran diversidad molecular y celular de los mecanismos subyacentes; la combinación de mecanismos neuroquímicos y neurofisiológicos de VPA explican la máxima cobertura antiepiléptica y estabilizadora de ánimo. Los mecanismos neuroquímicos son aumento de neurotransmisión GABAérgica por inhibición de la GABA transaminasa y de la succínico aldehído deshidrogenasa (enzimas que metabolizan el GABA), la estimulación de la decarboxilasa del ácido glutámico (enzima que sintetiza el GABA), así como el bloqueo de las compuertas dependientes de voltaje para el ión sodio (Davis R, 1994); más recientes son la modulación de la neurotransimisión dopaminérgica y serotoninérgica y la expresión de genes neuroprotectores que protegen contra excitotoxicidad (Ranciaro-Fagundes SB, 2008). Así se explica porque VPA es antiepiléptico y timoléptico de amplio espectro.

Eficacia en epilepsia

La escogencia de un antiepiléptico para pacientes individuales con epilepsia no solamente considera eficacia y perfil de seguridad, sino las propiedades farmacocinéticas óptimas que permitan los mejores niveles séricos con costos adecuados (Glauser T, 2006). Según el enfoque basado en evidencia, VPA es útil como monoterapia en pacientes con epilepsia diagnosticada de novo o con epilepsia insuficientemente tratada con otros antiepilépticos. Igualmente, VPA reduce número y duración de descargas EEG en pacientes con ausencias y epilepsia por fotosensibilidad, con buena correlación entre el control de epilepsia y respuestas EEG. Y a diferencia de fenitoína, VPA carece de efectos cognoscitivos en pacientes con epilepsia (Davis R, 1994).

Eficacia de VPA en neuropatías

Los dos tipos más comunes de dolor neuropático periférico son la neuralgia post-herpética (NPH) y la neuropatía diabética dolorosa (NDD). Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) han mostrado resultados contradictorios en términos de eficacia clínica. Y a diferencia de antiepilépticos como lamotrigina, oxcarbazepina y topiramato que han mostrado ser ineficaces en algunos estudios de neuropatía diabética dolorosa (NDD), el ácido valproico sí ha mostrado  consistentemente un efectivo alivio del dolor por NDD (Zin CS, 2008).

Eficacia de VPA en migraña 

Con dosis en promedio de 1250 mg se consiguen prevención de nuevos episodios en un 67% de los pacientes, con efectos colaterales leves, que hacen de VPA útil en migraña refractaria (Erdemoglu AK, 2000).


Estabilización de ánimo

Recientemente se ha encontrado que estabilización del ánimo ocurre por aumento de liberación de dopamina en la corteza prefrontal (Ranciaro-Fagundes SB, 2008) y por acción sobre los sistemas de prolil-oligopeptidasa (PO) y fosfoinositol (Pins): el ánimo normal depende de señales normales del sistema Pins, y al mantener estable el sistema Pins, VPA evita evolución a manía; por otra parte, VPA evita los cambios hacia depresión al inhibir el sistema PO e incrementar el sistema Pins (Cheng L, 2005).


Eficacia y seguridad de VPA en Trastorno Bipolar

Los estabilizadores del estado de ánimo son una opción importante en el trastorno bipolar y han sido definidos como medicamentos que “reducen la frecuencia y/o la intensidad de los episodios depresivos, maníacos y mixtos en pacientes con trastorno bipolar y que no aumentan la frecuencia o gravedad de los subtipos del trastorno o las variables de pronóstico propias del trastorno bipolar” (Macritchie KAN, 2008).

Hay buena respuesta a VPA en episodios mixtos de enfermedad bipolar o ciclamiento rápido(Pérez-Ceballos MA, 2006); también VPA mejora la depresión en enfermedad bipolar tanto en uso agudo, como a largo plazo (Bowden CL, 2009). Por último VPA es útil en trastorno de ansiedad tipo estrés postraumático (PTSD) (Adamou M, 2007), en disregulación de síntomas afectivos e impulsos agresivos en pacientes con trastornos de personalidad (Sieberer M, 2009).

Aspectos farmacogenéticos sobre seguridad de VPA

Es conocido que en casos raros o aislados, el ácido valproico puede ser metabolizado al metabolito 4-en ácido valproico, el cual puede causar hepatotoxicidad, y a la fecha es claro que hay variables de tipo genético en la enzima responsable que no son fácilmente detectadas (Klotz U, 2007).

Tolerabilidad de VPA

Los efectos más comunes son náuseas pasajeras, calambres abdominales, diarrea.  La ganancia de peso y la toxicidad hepática tienen una incidencia de 1 en 20.000 y esta frecuencia puede aumentar a 1 en 600 o en 800 en pacientes de alto riesgo como niños menores de 2 años recibiendo politerapia antiepiléptica. En raras ocasiones se ha asociado a incremento de niveles de testosterona, sin manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo (Ranciaro-Fagundes SB 2008).

Conclusiones

El ácido valproico es un antiepiléptico de amplio espectro con la más grande experiencia clínica y el mayor soporte de datos publicados. Sus efectos farmacológicos implican una variedad de mecanismos, que lo hacen útil en una amplia variedad de patologías neurológicas y psiquiátricas. En cuanto a tolerabilidad, los efectos adversos graves como teratogenicidad y hepatotoxicidad son raros. Los variados y recientemente dilucidados mecanismos de acción y un conocido perfil de seguridad establecido en el tiempo, explican la amplia cobertura de ácido valproico en el tratamiento y el pronóstico de diferentes  patologías en neurología y psiquiatría.

Usos terapéuticos de ácido valproico

Usos en Neurología Usos en Psiquiatría
Epilepsia Generalizada Idiopática
Epilepsia Generalizada
Epilepsia Mioclónica familiar
Epilepsias Refractarias a otros antiepilépticos
Síndrome de Lennox-Gastaut
Síndrome de Landau-Kleffner
Síndrome de West
Neuropatía dolorosa diabética
Neuralgia post-herpética
Lesión de nervio periférico
Profilaxis de Migraña
Enfermedad bipolar
Episodios de ciclamiento rápido
Hipomanía
Mantenimiento a largo plazo en pacientes que no toleran litio
Enfermedad bipolar refractaria
Agitación en Enfermedad de Alzheimer
Ataques de pánico refractarios a antidepresivos
Alucinación olfatoria idiopática
Tratamiento de síntomas agresivos en pacientes con trastorno de personalidad

Referencias

1. Adamou M, Puchalska S, Plummer W, Hale AS. Valproate in the treatment of PTSD: systematic review and meta analysis. Curr Med Res Opin 2007;23:1285-91http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17559727
2. Bowden CL. Anticonvulsants in bipolar disorders: current research and practice and future directionsBipolar Disord. 2009 Jun;11 Suppl 2:20-33. Review. PubMed  PMID: 19538683.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19538683
3. Campos RN, Costa LF, Bio DS, de Souza MG, Garcia CR, Demétrio FN, Moreno DH, Moreno RA.LICAVAL: combination therapy in acute and maintenance treatment of bipolar disorder.  Trials2010, 11:72
4. Erdemoglu AK, Ozbakir S. Valproic acid in prophylaxis of refractory migraineActa Neurol Scand2000;102:354-358. PubMed PMID: 11125749 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=11125749
5. Cheng L, Lumb M, Polgar L, Mudge AW. How can the mood stabilizer VPA limit both mania and depression? Mol Cell Neurosci 2005;29(2):155-61 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=15911340
6. Davis R, Peters DH, McTavish D. Valproic acid. A reappraisal of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy.  Drugs 1994; 47: 332-372PubMed PMID: 7512905.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7512905
7.  Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guerreiro C, Kalviainen R, Mattson R, Perucca E, Tomson T. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromesEpilepsia. 2006 Jul;47(7):1094-120. Review. PubMed PMID: 16886973 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16886973
8. Klotz U. The role of pharmacogenetics in the metabolism of antiepileptic drugs: pharmacokinetic and therapeutic implications  Clin Pharmacokinet 2007;46:271-9
9. Macritchie K.A.N., Geddes J.R., Scott J, Haslam D.R.S., Goodwin G.M. Ácido valproico, valproato y divalproex en la terapia de mantenimiento del trastorno bipolar Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nº 2
10. Nicolson A, Appleton RE, Chadwick DW, Smith DF: The relationship between treatment with valproate, lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic generalised epilepsies.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:75-79  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14707312
11. Pérez-Ceballos MA, Vega-Gil N, Sánchez MB, Armijo JA: Use of antiepileptic drugs in bipolar disorder. Actas Esp Psiquiatr 2006, 34(1):55-64
12.  Ranciaro-Fagundes SB: Valproic Acid: ReviewRev Neurocienc 2008;16:130-136 LInk a texto completo en:http://www.revistaneurociencias.com.br/edicoes/2008/RN%2016%2002/Pages%20from%20neuro_vol_16_n2-11.pdf
13. Sieberer M, et al: Fortschr Neurol Psychiatr 2009;77:133-138
14. Ueshima S, Aiba T, Sato T, Matsunaga H, Kurosaki Y, Ohtsuka Y, Sendo T. Empirical approach for improved estimation of unbound serum concentrations of valproic acid in epileptic infants by considering their physical development Biol Pharm Bull 2011;34:108-113
15. Zin CS, Nissen LM, Smith MT, O’Callaghan JP, Moore BJ. An update on the pharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy CNS Drugs 2008;22:417-42.

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Generalidades sobre cáncer


Generalidades sobre cáncer

Aspectos sobre cinética celular

En el organismo normal y maduro ocurren alrededor de 25 millones de mitosis cada segundo, para reparar la enorme población celular que integra dicho organismo. Los tipos de crecimiento celular son variables, hay tejidos de alta tasa de recambio, otros tejidos en contraste, son de muy escaso o nulo recambio. Según el tipo de población celular comprometida, consecuentemente será el comportamiento de la neoplasia derivada. El impacto sobre tejidos de con alta tasa de recambio celular o tejidos de renovación como la médula ósea y la mucosa del tracto gastrointestinal es responsable de los frecuentes efectos secundarios de la quimioterapia antineopláscia, como descensos de elementos formes de la sangre, y/o mucositis.

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Definición de cinética celular

La cinética celular se define como es estudio cuantitativo de la proliferación celular; estudia el recambio, o tasa de cambio de las células.

Cinética celular y patogénesis del cáncer

Dentro de los conceptos básicos en oncología, es necesario hacer una descripción de los principios de proliferación celular o cinética celular, por dos razones importantes.
·   Primera: para explicar como se forma un tumor y como crece.
·   Segunda: para comprender las bases del tratamiento del cáncer: los medicamentos para quimioterapia antineoplásica tienen mecanismos de acción en determinadas fases del ciclo celular.
Figura 1. Ciclo celular normal

 

 

Ciclo celular en las células normales

Es el conjunto de eventos celulares trascurridos entre mitosis y mitosis. Es de importancia para comprender el concepto de la cinética celular.
Arriba en la figura 1 se muestra el ciclo y la tabla 1 en forma complementaria describe los principales procesos que se llevan a cabo durante todas las fases del ciclo celular.
Tabla 1. Descripción de fases del ciclo celular normal.

 

 Siempre ocurre algún tipo de síntesis bioquímica durante cada fase del ciclo celular. En la figura 2se muestran los fenómenos de la mitosis o fase M.
 
Figura 2. La Mitosis
 
 
 
En la tabla 2 se describen los eventos moleculares y celulares durante la mitosis.
 
Tabla 2. Eventos durante las fases de la mitosis
Fase mitótica
Fenómenos
Profase
Condensación de sustancia nuclear: se forman los cromosomas.
Formación de huso mitótico a partir de los precursores sintetizados durante la fase G2.
Migración de cromosomas a los largo del huso mitótico.
Metafase
Alineamiento de cromosomas en ecuador del núcleo.
Anafase
Migración de cromosomas a los polos opuestos del huso mitótico.
Telofase
Formación de núcleos hijos.
Redispersión de cromatina, formación de membranas nucleares y división de células hijas.
 

Tiempo de ciclo o tiempo de generación

El tiempo del ciclo (o tiempo de generación) se define como el tiempo en el cual una célula completa un ciclo es decir, el tiempo que transcurre entre el final de una mitosis y el final de la siguiente mitosis. Se trata de un valor fijo para cada tipo de tejido, por ejemplo, para las células de la mucosa intestinal es de los más cortos al ser de 24 horas; la vida media de las células diferenciadas de mucosa intestinal está alrededor de 72 horas. Igualmente en la médula ósea, las células poseen un tiempo de ciclo de aproximadamente 24 horas (Fase S: 13-14 horas).
La reposición de aproximadamente 25 billones (25 x 1012) de eritrocitos que se reemplazan completamente cada 120 días, implica producción de 2,5 millones de eritrocitos cada segundo.
Eritrocitos/segundo
* Segundos/día =
Eritrocitos/día
Eritrocitos en 120 días
2.500.000
*  86.400 =
216.000.000.000
25.920.000.000.000
                   (24h*60min/h*60seg/min)
Según sus características de crecimiento hay tres clases de tejidos, como se muestra en la tabla 3
 
Tabla 3. Clases de tejidos según crecimiento
Tipo de tejido
Órganos/Sistemas
Características
De renovación
Médula ósea, células germinativas, epitelio de tracto digestivo
Reposición a partir de fondo común de células madre.
De expansión
Hígado, riñón, glándulas endocrinas
En hígado hay posibilidad de aumentar tasa de división celular: explica regeneración tras resección quirúrgica o traumas.
Estático
Sistema nervioso, sistema muscular.
Poca o nula capacidad de reparación. Daño deja secuelas.

Tiempo de duplicación

El tiempo de duplicación se define como el tiempo necesario para que el número de células se duplique. En el paciente, dicho tiempo de duplicación se refiere a duplicación del volumen y depende de duración del ciclo celular, fracción de crecimiento y ritmo de muerte celular.

Tipos de crecimiento celular

Crecimiento exponencial simple.

Este tipo de crecimiento sigue un típico patrón de cinética de primer orden o exponencial.
 
Un óvulo fertilizado proporciona el mejor ejemplo de un organismo en el cual el tiempo de ciclo equivale al tiempo de duplicación. El zigoto unicelular se divide y produce dos células hijas, que se dividen sucesivamente en 4 células, luego 8 células y así posteriormente a 16, 32, 64 en adelante. Esto es crecimiento exponencial simple y una gráfica lineal que describe este tipo de crecimiento se muestra en la figura 3.
Figura 3. Crecimiento exponencial simple
Después de 10 ciclos habrá 1.024 células, después de 20 ciclos 1´048.576 y después de 30 ciclos, más de mil millones de células: 1´073.741.824. Generalmente la tasa de crecimiento de un tejido depende del aporte de nutrientes; algunas células sin nutrientes se necrosan; otras células salen del ciclo celular y pasan a la fase G0(Ge Cero).
 

Crecimiento exponencial en organismo normal.

En el embrión, las células proliferantes se transforman en células especializadas mediante un proceso de diferenciación, sin reversión hacia la forma embrionaria primitiva. Las células progenitoras -por decir un ejemplo osteoblastos-, se diferencian a células maduras (osteocitos). Así surgen los tejidos de los diversos órganos del cuerpo.
Una vez ocurrido el crecimiento exponencial, luego es el tiempo de ciclo celular el que se prolonga exponencialmente y la reproducción celular se desacelera, dando lugar a crecimiento gompertziano.
 

Crecimiento exponencial en tumores.

Ocurre crecimiento exponencial simple en las primeras etapas de crecimiento de un tumor maligno, que se modifica a medida que el tumor crece.
 

Crecimiento gompertziano

Es el crecimiento en el cual una vez hay masa aumentada, el crecimiento exponencial se sustituye por retardo exponencial del mismo como muestra la figura 4.
 
Figura 4. Crecimiento celular gompertziano.
A medida que el tejido progresa de la fase exponencial hacia la fase de meseta, más y más células pasan a fase G0. El número de células en división activa (fracción de crecimiento) se reduce hasta que la población celular es constante.
 

Crecimiento gompertziano en organismo normal.

Es el crecimiento que ocurre en las células normales del organismo maduro y explica las casi 2 billones (2 millones de millones) de divisiones celulares en el adulto cada 24 horas, correspondientes a 25 millones de divisiones celulares/segundo.
Cuando se alcanza un estadio de estabilidad o meseta, la fracción de crecimiento es el suficiente para mantener el tamaño del tejido; las células nuevas llegan en la misma magnitud de las células que mueren, de modo que el organismo presenta esta situación fisiológica de meseta. Aunque los procesos parecen ser estáticos, en realidad se trata de un estado de equilibrio dinámico.
 

Crecimiento gompertziano en tumores.

Los tiempos de duplicación no permanecen constantes como en las curvas de crecimiento exponencial, sino que se alargan progresivamente a medida que el crecimiento continúa.
Figura 4 Comparación de crecimiento Gompertziano en tejido normal vs. tejido canceroso.
Se muestran las fases tempranas de crecimiento gompertziano en tumores; nótese que en lugar de una línea recta constante, se obtiene una curva (flecha); después el crecimiento es exponencial.
 
Al comparar las curvas gompertzianas de crecimiento normal frente al de cáncer (figura 4), la curva inferior muestra el crecimiento de tejido normal que llega a la fase de meseta con menor población celular a diferencia de la curva de cáncer. A diferencia del tejido normal que en el estadio de meseta no cambia de tamaño por equivalencia en los ritmos de nacimiento y muerte celular, el tejido neoplásico exhibe proliferación y crecimiento celular de tipo exponencial que podría eventualmente llegar a un estadio de estabilidad (línea intermedia “cáncer”); desafortunadamente el paciente muere durante el crecimiento exponencial.
 

Fracción de crecimiento

La subpoblación celular en fases del ciclo celular (GS G2 y M) diferente a G0, es la llamada fracción de crecimiento.
Las células en G0 que regresan al ciclo celular son una proporción desconocida pero importante: es la reserva del organismo para reconstrucción de poblaciones celulares.
Todas las poblaciones celulares están constituidas por células que proliferan activamente, células en reposo y células a punto de morir.
De la “fracción de crecimiento” depende la renovación de diversos tejidos, como se comenta en latabla 4.
 
Tabla 4. Fracción de crecimiento en los diferentes tejidos.
Tipo de tejido
Propiedades tisulares en función de la “fracción de crecimiento”
De Renovación
La médula ósea normal posee una fracción de crecimiento menor al 5% conjuntamente con tiempo de ciclo breve (24 horas).
De Expansión
El tejido hepático en estado de estabilidad tiene una relación de crecimiento moderada, con tiempo de ciclo largo: es un tejido de expansión o renovación lenta. Su gran población de células potencialmente proliferativas (G0 en reposo temporal) le permite regeneración bajo demanda.
Estático
El tejido nervioso tiene poca fracción de crecimiento, un tiempo de ciclo extremadamente prologando y aparentemente, muy poca capacidad de regeneración. Esta combinación de atributos representa una población celular estática.
 

Control de las células normales

Antes de tratar sobre tejido neoplásico, se revisarán algunas observaciones sobre los mecanismos de control de organismo.
Cuando un órgano alcanza un tamaño determinado, sus características de crecimiento cambian: bajan el número de células que se encuentran en el ciclo celular, el tiempo de ciclo se prolonga. Una vez en el estadio de estabilidad, el número de células que nacen es el mismo de las que mueren: 25 millones de mitosis por segundo en un adulto promedio. El ADN de todas las células el control genético evita el sobrecrecimiento flagrante de órganos y tejidos.
A medida que la célula se diferencia, algunos genes son reprimidos, mientras que otros son activados permanentemente. El ADN reprimido no se pierde físicamente de la célula, pero ya no hace transcripción a términos de ARN mensajero y síntesis proteica ulterior.
Estos cambios permanentes brindan a cada tipo de célula sus características individuales: un hepatocito es absolutamente diferente de una neurona, por la expresión de diferentes genes.
 

Crecimiento organotípico

Es el crecimiento de un órgano controlado genéticamente de modo que al alcanzar su tamaño predeterminado, las células normales envían señales químicas que detienen la división de muchas células, con excepción de la “fracción de crecimiento”. Estas pocas células activas conservan el tamaño del órgano.
Las células que han sido “apagadas” (G0) son de 2 tipos:
–            En reposo temporal: regresan al ciclo celular con determinados estímulos
–            Terminales estériles: salen permanentemente del ciclo celular.
 
Las células en reposo temporal muestran expresión genética, que es dependiente de la presencia continua de la señal, en este caso, que el tamaño del órgano se encuentre dentro de sus límites normales.
Las células terminales estériles tienen una represión permanente de genes y son incapaces de reingresar al ciclo celular, aun con cambios en el tamaño del órgano. Estas células viven durante algún tiempo, según su existencia predeterminada para posteriormente sufrir muerte celular programada.
 

Control de células cancerosas

Las células cancerosas difieren de sus contrapartes normales en varias maneras, se originan de células normales expuestas a estímulos como:
·   substancias químicas carcinogénicas
·   radiaciones
·   transformación oncogénica
Muchas de las células neoplásicas han perdido diferenciación de sus tejidos de origen. Las células cancerosas se parecen más a las células embrionarias que a las diferenciadas, incluso algunas producen proteínas fetales.
A medida que el tumor envejece, un importante porcentaje (generalmente más del 5%) de células permanece en la fracción de crecimiento, esta es una de las diferencias que notables entre tejidos con cáncer vs. normales. Esto significa que el tumor tendrá un tiempo de duplicación relativamente corto, aun cuando las células malignas tengan un tiempo de ciclo prolongado.
El crecimiento tumoral es peligroso para el paciente  porque no obedece las reglas de los tejidos normales; llega el momento en que cesa el crecimiento organotípico, porque las restricciones por tamaño de los tejidos de órganos normales no aplican en los tejidos neoplásicos.
A medida que el tumor sólido crece, pueden cambiar sus características de crecimiento. Una razón es la falta de aporte sanguíneo adecuado en el centro del tumor, porque el aporte sanguíneo se mantiene en la periferia de la masa neoplásica y la porción central tiende a necrosarse. A pesar de la pérdida celular, el cáncer sigue diseminándose periféricamente porque la velocidad de crecimiento sobrepasa la de muerte celular.
La falta de aporte sanguíneo en algunas regiones de un tumor complica el tratamiento antineoplásico; si el fármaco no llega a su blanco mediante la sangre, hay que recurrir a otros métodos de administración.
Las características de crecimiento de los diversos tipos de cáncer varían ampliamente como se muestra en la Tabla 5. El rango varía de 4 a 500 días para que un tumor duplique su volumen.
 
Tabla  5 Tiempos de duplicación de masa tumoral para algunos cánceres.
Tipo de cáncer
Tiempo de duplicación en días
Leucemia linfoblástica aguda
4 días
Sarcoma neurogénico
12 días
Metástasis pulmonares de Cáncer de mama
90 días
Cáncer de mama
100 días
Cáncer de pulmón (primario y metastático )
5-500 días
Carcinoma epidermoide
107 días.
 

Parámetros cinéticos y cáncer

La descripción de cada uno de los parámetros cinéticos pertinentes al crecimiento tumoral será repasada, para comprender como se emplean los antineoplásicos en el tratamiento del cáncer.
Varios fármacos antineoplásicos son específicos de ciclo celular, actuando sobre células cancerosas en alguna fase activa del ciclo celular. En general carecen de acción sobre las células en reposo (G0) o células sin capacidad de división. Dichos fármacos son selectivamente tóxicos para las células en división, algunos son tóxicos en una sola fase del ciclo celular; otros lo son en más de una fase.
 

Rol del ciclo celular en uso de antineoplásicos

Si un fármaco es específico para una fase del ciclo celular, tendrá poca actividad en otras fases del ciclo. En un momento dado, algunas células estarán en fase S, otras en G1 o G2 y algunas en fase M; esto significa que no todas las células del tumor son afectadas por un sólo antineoplásico, de aquí que sea necesaria combinación de poliquimioterapia.
Para eliminar las células tumorales, una manera de abordar este problema es que todas las células se encuentren simultáneamente en la misma fase del ciclo celular. Si esto ocurriera, el antineoplásico hipotético destruiría a todas las células en división al mismo tiempo y entonces solo se necesitaría administrar el tratamiento durante una hora. Esto no ocurre en la realidad y la duración del ciclo celular influye sobre la eficacia del antineoplásico. Si la fase es larga, aumenta la probabilidad de que muchas células se encuentren en esa fase particular y serán vulnerables a la acción del antineoplásico siempre y cuando su disponibilidad sea también larga.
En contraste, los ciclos celulares rápidos incrementan la probabilidad que más células lleguen a la fase vulnerable del ciclo celular con disponibilidad más corta del antineoplásico, resultando en mejor respuesta clínica.
Un antineoplásico es más tóxico para el tumor que para el tejido de origen, porque la mayoría de los tumores tienen tiempos de ciclo celular más cortos; sin embargo, los tejidos de renovación, como médula ósea y epitelio intestinal se ven afectados, originando cuadros clínicos por depresión medular y mucositis.
 

Fracción de crecimiento tumoral

En muchos tumores, la fracción de crecimiento (células en proliferación activa) es mayor que la de los tejidos normales. Este mayor conjunto de células en división activa sustenta la eficacia del tratamiento porque el antineoplásico, usualmente afecta células susceptibles. A manera de ejemplo, mientras las células de la médula ósea tienen una fracción de crecimiento cerca al 5% de la población total, algunos tipos celulares de cáncer de mama poseen una fracción de crecimiento de 40%. La toxicidad diferencial es mayor para los tejidos con mayor “fracción de crecimiento”.

Pérdida celular tumoral.

El incremento de la “fracción de crecimiento” también hace que haya mayor recambio celular en el tumor.
En las diferentes subpoblaciones celulares del tumor, cuando algunas se vuelven diferenciadas no reingresan con facilidad al ciclo celular, en consecuencia se reduce la “fracción de crecimiento” del tumor. En este contexto, son útiles los antineoplásicos capaces de inducir diferenciación en las células cancerosas.
 

Población de células cancerosas y antineoplásicos.

Si una dosis de antineoplásico destruye el 50% de células en división activa, destruye aproximadamente 20% de todas las células cancerosas y 2-2.5% de todas las células de la médula ósea.
Dada la gran reserva de proliferación de la médula ósea (células G0 temporalmente inactivas), el 2- 2.5% de células pueden ser repuestas rápidamente (tiempo de ciclo de 24 horas) por el organismo en los periodos entre dosis del antineoplásico.
Esto quiere decir que si bien dosis superiores de antineoplásico eliminarían más células cancerosas, también afectarían la reserva de proliferación de la médula ósea, originando cuadros clínicos por supresión medular, como anemia, trombocitopenia o agranulocitosis.

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On pain


On pain

ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D.
Internal Medicine Specialist
Bogotá D.C. – Colombia

Pain is and adaptive function of the organism and serves purposively for the evolution of the species, acting specially through the acute pain.


Knols on Neurology & Neuroscience by Alejandro Melo – Florián MD
Adscrite member of Neurology Colombian Association

What doesn’t kill you, makes you stronger
Frederich Nietszche

Introduction

Since its origins, the primary purpose of developing nervous system can perceive a system is to transmit information related to environmental changes towards deeper parts of the body, with adaptative purposes.
The nervous system was responsible for handling this information so that could make immediate adjustments to a changing environment, either by extreme temperature changes or physicochemical conditions that could lead to the destruction of living matter.
Gradually, primitive beings developed a series of receptors consisting of bare fiber terminals of peripheral nerves. These primitive receptors  (known as free nerve ending) began to demonstrate their adaptative utility persisting throughout the evolution to animal and to the human species.
From an evolutionary standpoint, painful stimuli can be considered a precursor to the conscious level to provide learning mechanisms to the evolving species.

Definition of pain

Pain is an unpleasant sensory and emotional experience associated or not with actual or potential harm to the tissues, or described in terms of such a damage. This defines pain the International Association for the Study of Pain (IASP) and adds that “pain is always subjective, each individual learns to apply the term pain from traumatic childhood experiences. While there is a feeling in one or more body parts, being always a feeling of unpleasantness is therefore an emotional experience. “

Acute and chronic pain

Acute pain is closely linked with nociceptor system that alerts the body from potential damage and are generally considered useful in that it promotes survival. However, chronic pain is an unnecessary physical suffering, physical, moral and social. Although acute pain is a symptom, chronic pain can be considered a disease in itself.

Nociceptive and neuropathic pain

Nociceptive pain also known as somatic pain is that caused by stimulation of nociceptive receptors, to be transmitted by intact neural pathways and it responds to nociceptive stimuli clearly evident ; is often perceived as a pain and usually responds well to conventional analgesics and opiates. As perthe neuropathic pain it is caused by injury of neural structures. Nociceptive pain is not always obvious, and the patient often perceived it as a neuralgia or as a way unlike any previous experience. There is little response to conventional analgesics, including narcotics.

Anatomy of pain

In understanding pain is important the birth of pain pathways from the free nerve ending, and specific receptors for cold and heat at the epidermal level. The fibers that go from these receptors to the spinal cord are the axons of neurons located in the dorsal root ganglia of spinal and fine fibers are known as type A and AC  (A delta C). These small-diameter fibers are driving slow, when compared against the so-called coarse fibers A (type A-alpha and A-beta).


Once in the spinal cord, these fibers reach the lamina II of the spinal cord corresponding to the gelatinous substance of Rolando, where they synapse with a second group of neurons whose axons form the beam or lateral spinothalamic tract (neral ways going down to the spinal cord, thalamic referes to the thalamus).

Superficial and deep pain

There are two types of pain: superficial and deep. The first is feeled on the skin and is collected by specialized sensory endings located within dermis. The second comes from deep structures (such as viscera, bones, muscles and joints) and is characterized by dull character, being diffuse and poorly localized.

Irradiated pain

Is the type of pain that is caused by damage at a painful sensory fiber at a distance of completion. For example is seen in the sciatic radiculitis secondary to herniated disc.
Pattern of irradiated pain when there is ischemic heart disease

Irradiated pain along the sciatic nerve


Pain physiology

When a stimulus activates nociceptive free terminals in the skin or deep tissue, afferent signals reach the central nervous system spinal level, the level of the posterior horns. From here axons go to contact motor neurons in the anterior horn, thus forming a reflex arc, which explains the motor component of pain.
Other pain impulses reach the thalamus. Since the thalamus arises neural projections going to the sensory cortex where pain is then located geographically, forming the cognitive component of pain; another projections go to the limbic system setting up an affective component of pain, and finally there are projections to the hypothalamus and activating reticular formation, thus depicting  the autonomic and neuroendocrine components of pain.
Moreover, at the site of initial nociceptive stimulation occurs, the injured cells release substances that activate the nociceptor (including bradykinin, histamine, potassium, serotonin) and the sensitizing substance (including prostaglandins, leukotrienes and substance P).
It deserves to note that not only nociceptive stimulation spreads to the CNS, but also to neighboring nociceptors, which then release substance P. This activation of nociceptors by nociceptor activation is called secondary or induced nociceptor activation. The substance P causes neurogenic inflammation by release of more chemical mediators and secondary hyperalgesia. In contrast to the stimuli that cause pain, there are also inhibitory pathways that prevent the transmission of pain. One of these circuits is in the periaqueductal gray matter, and synapses with serotonergic median raphe nuclei, where they are projected to spine thalamic tract, inhibiting transmission of pain. The circuits of the periaqueductal gray substance are enkephalinergic and endorphinergic, while the circuitry of the medial raphe nuclei are serotonergic, and the circuits of locus coeruleus are adrenergic .

Treshold of pain

The so-called threshold of pain is the slightest feeling that the individual recognizes as pain and is very variable for each person. There are several factors related to pain threshold within these are the intensity of the stimuli and their effects or responses, which may translate from mild discomfort to excruciating pain. Pain intensity, in relation to stimulus intensity, varies within a wide range.

Purpose of pain

The purpose of pain is very clear and this is the preservation of life. Just the example of diabetic polyneuropathy, which prevents patients from feeling pain: let us consider a diabetic, whom may be burning a limb without notice, for example while carrying out a pedicure and put the feet in hot water.This type of injury is fraught with serious consequences, even limb amputation.
The IASP definition of pain refers to as experience. The term experience means it is a warning that has come to the subject’s consciousness, something that comes with the use, practice or the mere fact of living. The experience is all the knowledge gained through the senses or the internal and external perceptions. In short, the experience is linked to memory and therefore, so too is linked to forgetfulness and memory.
Each person learns at an early age the application of the word pain through subjective experiences associated with tissue damage. It is then perceived to be an unpleasant feeling: there is constituted the damage may be reversible or not, according to its intensity. After this experience to the maximum care to avoid anything that potentially could damage, which is considered by pain as a warning.
Like fingerprints, the experience is not repeatable or reproducible for each individual being. Each person then has their own footprints, which may be somewhat similar to others, but never the same or identical. This implies and assumes a subjective personal, sometimes intimate, non-transferable, unrepeatable, although communicable, not repeatable nor reproducible.

Pain as a perception of damage or nociception

We mentioned nociceptive pain. Nociception refers to perception of noxious stimuli and the receptors that respond to different substances or noxious stimuli are called nociceptors. Nociception is the painful feeling that arises when the nociceptors are stimulated in the presence of healthy neural pathways.
The IASP definition of pain is considered not only as experience with cognitive components in the memory and capable of forgetting or memory, but as a sensory experience, ie on the sensory or sensitivity of all living things ‘feel’ impressions caused by internal or external causes.
Sensitivity is the defining characteristic of animal life. The feeling is the feeling that things occur in the psychic apparatus by means of the senses and it approaches to the consciousness or awareness of internal or external impression.
As all perceptive life, a sense has two aspects, namely organic and psychological. One part is a function of the nervous system and the other groups subjective phenomena of consciousness. Thus, there are two different types of sensory experiences: those that depend on external events, such as visual, tactile, auditory, taste  and the evoked by internal events such as hunger and thirst.
¿Which of them may stand as pain? When viewed from the outside world, a fact can be described having characteristics such as size, color, temperature, texture, movement, form. These assessments can be made even if the stimulus is new, however when you feel hungry or thirsty or nauseous, yourself ignore the real nature of the stimulus. For example, nausea can be the same whether generated by gastritis, hepatitis, gallbladder disease, pancreatitis, migraine attacks, even acute myocardial infarction. It means that unlike the sensations of the outside world, feelings of inner world are not easily measurable in terms of their origin. Here is one aspect of the art of medical consultation, aiming through interrogation and physical examination to find the source of nausea manifesting as a symptom.

Pain as an emotional experience

According to the IASP (International Association for the Study of Pain), pain is an emotional experience because it is closely related to emotion. The thrill is in turmoil (e: out, Moti: movement), emotion is what makes us move as triggering of our emotions or passions.
The pain as an emotional experience is a psychological phenomenon associated with other somatic phenomena. This means that what happens in the spiritual or emotional, affects in the same way the bodily area. The body and mind are the two ends of a continuum. Then it comes a psychological phenomenon associated with other somatic one: pleasant or painful consciousness , accompanied by several functional disorders in the body. For example, premenstrual dysphoria, where the cramping pain that comes from low abdominal level, has a psychic event such as the depressed affect. This example and others, confirm that the emotional changes affects the area of the personality of the person suffering from pain. The responses to pain will differ depending upon the personality of the person, and at the same time, depend on the mood at the time that the person receiving the painful stimulus. And when the pain is of chronic evolution, it can cause depression.

Low back pain

Low back pain is one of the most frequent presenting among people, usually is associated with incapacitating effects, it constitutes an important healthcare and socioeconomic burden, in the same way is one of the main causes of disability among adults of working age. An importante 60-70% of adults are believed to have suffered this problem at some time and the prevalence of non-specific low back pain is very high among the general population.

Acute low back pain is deemed to be of non-specific musculo-skeletal origin in 95% of cases and the process is usually self-limiting.

Web resources on pain

http://vsearch.nlm.nih.gov/vivisimo/cgi-bin/query-meta?v%3Aproject=medlineplus&query=pain

http://www.sciencedaily.com/releases/2009/01/090128074929.htm

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