Secreción Inadecuada de Hormona Antidiurética
ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D.
Especialista en Medicina Interna
Bogotá D.C. – Colombia
Se describirá como la sed y la hormona arginina vasopresina [AVP], también conocida como hormona antidiurética (ADH) actúan en circunstancias normales para mantener la homeóstasis hidrosalina, como es la fisiopatología, aspectos etiológicos y manifestaciones clínicas de SIADH, y da algunas recomendaciones para el diagnóstico y el tratamiento.
Contents
Regulación del balance de agua [1]. La osmolalidad plasmática está determinada principalmente por el Na, y sus concentraciones ( [ ] ) se mantienen normales en rango de 280 – 300 mOsm/kg y 135 – 145 mmol/L respectivamente. Esta homeóstasis se mantiene por ajuste del agua corporal total para mantenerla en balance con el Na. El elemento más importante para realizar este proceso homeostático es el umbral de los mecanismos osmorregulatorios que regulan la sed y la secreción de vasopresina.
Definición de Osmolalidad [2]. se refiere al número total de partículas en una solución acuosa que afecta las propiedades coligativas de la solución. En la práctica clínica, con el osmómetro del laboratorio se mide el grado de depresión del punto de congelación. Se estima generalmente la presión osmótica [Posm] con límites del 10 % con la fórmula:
Posm = 2 Na sérico (mEq/L) + glicemia (mg/dL) / 18 + BUN (mg/dL) / 2,8.
Es importante porque permite establecer un rango de osmolalidad que puede tener implicaciones fisiopatológicas importantes, porque permite conocer la tonicidad u osmolalidad efectiva que es la concentración de los solutos que pueden ejercer una fuerza osmótica a través de las membranas, y por tanto, iniciar el paso de agua hacia el exterior y el interior de las células según el gradiente.
La osmolalidad efectiva excluye al BUN, suele ser de 225 mOsm/kg, se calcula porque no siempre la hiponatremia se acompaña de hipotonicidad [1].
La medición directa de la presión osmótica [Posm] se recomienda en situaciones en las que hay un soluto circulante que no es medible, como manitol, etanol o metanol.
Secreción de vasopresina
La homona vasopresina [AVP] o antidiurética [ADH] es un péptido que se sintetiza y se secreta en la neurohipófisis, la cual es una extensión de los axones de las neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular en el hipotálamo, que se proyectan medial e inferiormente para formar este lóbulo posterior de la hipófisis.
Su función es reducir la excreción urinaria de agua por aumento de su absorción a nivel de los túbulos contorneados distales [ TCD] y túbulos colectores renales.
La presión osmótica de los fluídos corporales es el estímulo más efectivo en circunstancias fisiológicas para la secreción de vasopresina [AVP]. En adultos sanos esta presión osmótica se determina por las concentraciones de Na y de glucosa, esta última en casos de déficit severo de insulina. La presión osmótica inflluye para la secreción de AVP por mediación de un grupo específico de neuronas denominadas osmorreceptores, que se localizan en el hipotálamo anterior.
Normalmente, cuando la osmolalidad es menor a 280 y la [ ] de Na < a 135, la [ ] de AVP disminuye a niveles bajos a no detectables. La orina se diluye al máximo [menos de 100 mOsm/kg] y el gasto urinario aumenta, incluso superior a 10 ml/min. Esta diuresis es suficiente para prevenir para evitar la mayor dilución de los fluídos corporales, aún si hay elevada ingesta de agua.
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Con la situación contraria, la secreción de AVP, se dispara cuando la osmolalidad es mayor a 295 mOsm/L y la concentración sérica de Na es > a 145 mmol/L, la antidiuresis se traducirá en osmolalidad urinaria superior a 800 mOsm/kg con gasto urinario menor a 1 ml/min.
No solo la osmolalidad influye la secreción de AVP, también lo hace el cambio agudo de la tensión arterial [TA]. Esta influencia hemodinámica se media por receptores arteriales y atriales que se comunican con la neurohipófisis por múltiples aferentes que llegan por los pares craneales. Estos cambios agudos de TA no interfieren con la osmorregulación de la hormona, sino cambian los umbrales del sistema osmorregulatorio en proporción a la magnitud de la disminución de la TA. Esto significa que el paciente hipovolémico o hipotenso conserva la capacidad de osmorregular la secreción de AVP, aunque a un menor umbral. La dilución de orina y el gasto urinario se pueden comprometer por disminución de ultrafiltrado en los túbulos contorneados distales -TCD y en los túbulos colectores.
Otros estímulos como naúsea, embarazo, hipoglicemia, hipoxemia severa e hipercapnia, hipertensión endocraneana [HTEC] , ventilación mecánica pueden alterar o interferir con la capacidad de secreción de AVP mediada osmóticamente, y pueden en consecuencia, alterar la concentración urinaria.
Regulación de la sed
Se define la sed como una necesidad percibida conscientemente de ingerir agua. Es regulada por osmoreceptores cercanos a los que regulan la secreción de AVP. Son estimulados por hipertonicidad plasmática y los estímulos que causan liberación de AVP.
Una caída en la tensión arterial o en la volemia estimula la sed. Estas influencias dipsogénicas se deben al descenso del umbral del sistema osmorregulatorio y se median por influencias neurogénicas similares a las que median la barorregulación de AVP.
Fisiopatología de SIADH [1]
La alteración de la dilución urinaria y la ingesta excesiva de fluídos son necesarios en conjunto para que se manifieste el cuadro clínico de SIADH.
En humanos, al administrar un análogo de AVP llamado desmopresina [DDAVP], aumentó la osmolalidad y disminuyó el gasto urinario, causando un ligero aumento del peso y disminuyendo la [ ] de Na, pero no hubo pérdidas urinarias de Na y no hubo mayor hiponatremia al darse durante 14 días. Esto demuestra que la sed puede suprimirse por un aumento en la retención de líquidos y la supresión de la ingesta de agua exógena es suficiente para prevenir la hiponatremia aun bajo condiciones de máxima antidiuresis.
Formas de presentación clínica
En la mayoría de los pacientes con SIADH, la causa es secreción endógena excesiva, más que la administración de AVP o DDAVP exógenas. La secreción endógena puede ser ectópica, por ejemplo de origen tumoral, o eutópica, a partir de la propia neurohipófisis, bien por daño de la glándula o por estímulos inapropiados.
Se distinguen 4 modelos de secreción inapropiada:
(a) secreción errática de vasopresina que es aparentemente independiente de la función de los osmorreceptores.
(b) modelo de «refijación del osmóstato» [reset osmostat] en el que la osmorregulación es normal, excepto que una reducción en el umbral del sistema.
(c) escape de o fuga de AVP [vasopressin leak], con secreción sostenida por debajo del umbral, con incremento normal cuando hay > de la osmolalidad plasmática.
(d) Niveles de AVP indetectables en plasma cuando hay hiponatremia, a pesar de antidiuresis inapropiada. En este grupo la baja densidad urinaria puede ser por causa de uansustancia antidiurética no identificada, o por sensibilidad renal alta a las concentraciones indetectables de la hormona.
La fuente de la inapropiada ingesta de agua, puede ser endógena o exógena. A veces la hiponatremia se deberá a sobrecarga hídrica de líquidos parenterales a un paciente con una enfermedad que causa SIADH. Pero en otros la hiponatremia se desarrollará espontáneamente por alta ingesta oral, o por anormalidades en la osmorregulación de la sed. En los casos con polidipsia psicogénica o dipsogénica, la ingesta excesiva es crónica, pero no resulta en hiponatremia mientras haya buena función renal para excreción de agua libre.
Hay casos en que anormalidades metabólicas como hipokalemia o catabolismo de proteínas pueden contribuír a la sensación de sed aumentada y a ingesta de líquidos.
Etiología de SIADH
(a) Tumores malignos: el síndrome fué inicialmente descrito por Schwartz, Bennet, Curelop y Bartter en dos pacientes que sufrían carcinoma bronquial anaplásico [2].
La AVP se produce ectópicamente, por ejemplo por carcinoma de células en avena del pulmón, carcinoma prostático, de timo, de páncreas [2].
Sincrónicamente con el desarrollo de SIADH el tumor suele ser clínicamente evidente. De modo que ante SIADH idiopáticos se debe excluír malignidad, en particular si hay pérdida de peso u otros procesos malignos. Una tomografía de pulmón suele ser suficiente a menos que haya signos que apunten a otros órganos. Pero en otros casos el SIADH no se debe a producción ectópica, sino a refijación del osmóstato, se desconoce como el tumor causa este fenómeno, pero probablemente haya daño paraneoplásico de los sistemas de control neuronal, o algún neurotransmisor ectópico que libere AVP.
(b) Sistema Nervioso Central: trastornos causados por ACV, trauma o infección causan liberación inapropiada de AVP, por mecanismo aún desconocido. También se describe el SIADH en meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales, en hidrocefalia, en hipoxia nenonatal, en SDRA, en delirium tremens, en aplasia del cuerpo calloso, en porfiria intermitente aguda.
(c) Pulmonar: En la mayoría de los casos, el SIADH ocurre en presencia de falla respiratoria aguda, con marcadas hipoxia o hipercapnia, fiebre o ventilación mecánica. Esta forma usualmente se limita al período de la falla respiratoria. Una vez que hay mejoría clínica, la excreción de agua mejora marcadamente.
También ocurre en TBC avanzada, se sugiere que las lesiones por TBC pueden sintetizar y liberar AVP de forma análoga a la de algunas malignidades. Otras entidades que también la causan incluyen asma, neumonía, neumotórax, asistencia ventilatoria con presión positiva.
(d) Cirugía: en muchos procedimientos, posterior a administración de fluídos hipotónicos, hay retención renal de agua e hiponatremia, que se manifiestan hacia el 3 – 5 día POP, fenómeno que no ocurre con líquidos isotónicos. Se desconoce el mecanismo que induce la secreción anormal de SIADH.
(e) Medicamentos: estos incluyen vasopresina exógena, DDAVP, oxitocina, alcaloides de la vinca, ciclofosfamida, carbamazepina, clofibrato, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de MAO. En estos casos el SIADH ocurre por fuga de AVP, o menos frecuentemente, aunque también descrito, por refijación del osmóstato.
Manifestaciones clínicas
Estas ocurren por hiponatremia e hipoosmolemia. Los síntomas iniciales incluyen letargia, calambres musculares, anorexia, naúsea y vómito. Con hiponatremia de desarrollo más rápido, pueden presentarse coma, convulsiones e incluso muerte. :Por definición, los pacientes con este síndrome NO tienen edema o signos de depleción del compartimiento intravascular tales como taquicardia o hipotensión. Las manifestaciones neurológicas de hiponatremia resultan del translado osmótico de agua hacia las neuronas con tumefacción subsecuente en la medida de la tasa de disminución de sodio.
La hiponatremia aguda, que ocurre en menos de 24 horas y resulta en concentraciones de Na << a 120 mmol.L, usualmente causa muchos síntomas y signos, y puede alcanzar mortalidad hasta del 50 % en adultos.
Cuando la hiponatremia es de desarrollo más lento, la neurona desarrolla mecanismos contra el edema cerebral citotóxico, como (a) inactivación o excreción de solutos intracelulares, principalmente aminoácidos que sirven para restaurar el agua cerebral eliminando el gradiente osmótico creado por la caída del Na extracelular. Por estos mecanismos adaptativos muchos casos con hiponatremia crónica permanecen asintomáticos.
Pero estos mecanismos son lábiles cuando el tratamiento es muy enérgico: si la hiponatremia se corrige muy rápido o muy completamente, puede haber tiempo insuficiente para normalizar los solutos intracelulares, entonces al agregar Na y aumentar la osmolaridad, puede causarse severa deshidratación y súbito «arrugamiento» de las neuronas, que se considera como la fisiopatología de lamielinolisis póntica central [MPC], asociada con pérdida de mielina y estructuras de soporte en la protuberancia. Las lesiones de gran extensión pueden cursar con cuadriparesia, parálisis bulbar, coma y muerte. Cuando hay trastornos metabólicos previos como alcoholismo, desnutrición, enfermedad hepática, hay predisposición a MPC [1].
Criterios diagnósticos de SIADH
(a) Hiponatremia [Na plasmático < 135 mmol/L] con hipoosmolalidad plasmática < a 280mOsm/kg.
(b) Osmolalidad urinaria > 100 mOsm/kg en presencia de hiponatremia [osmolalidad urinaria superior a los esperado para el grado de hiponatremia][2]
(c) La función renal debe ser normal: si hay disminución de la filtración en 15 a 30 %, este fenómeno puede elevar la osmolalidad urinaria en ausencia de ADH. No debe haber hipovolemia [1,2]
* Urea plasmática, uricemia, creatinina, actividad de renina normales o suprimidas.
* Na urinario > a 20 mmol/L/día [hallazgo inconstante]
(d) La función suprarrenal e hipofisiaria deben ser normales, al igual que la tiroidea.
* Cortisol y T4 plasmáticos normales.
(e) Ausencia de otros estados que causen edema generalizado, como cirrosis, nefrosis, ICC.
Es uno de los eventos principales asociados a SIADH, en el marco del cual se deben hacer los diagnósticos diferenciales. El cuadro clínico suele ser de menor gravedad, debido a que la hiponatremia es de desarrollo más lento, la mortalidad es muy baja. Pueden ocurrir síntomas de hipotonicidad como letargo, anorexia, naúseas, en ocasiones coma cuando la hiponatremia es grave.
Puede tener como causas la administración crónica de fármacos como clorpropamida, tolbutamida, opiáceos, barbitúricos, carbamazepina, isoproterenol, clofibrato, vincristina, vinblastina que pueden estimular la secreción de ADH o potencializar sus efectos. La oxitocina a dosis farmacológicas puede tener acción tubular directa que potencia el efecto de la ADH. Estos fármacos causan un cuadro clínico similar al de SIADH, pero revierte una vez retirado el fármaco ofensor [2].
Diagnóstico diferencial
El aumento de peso reciente sin edemas, con urea plasmática y uricemia en límites normales, con TA normal, es consistente con el diagnóstico de SIADH.
Es necesario documentar que la hiponatremia se asocia con hipoosmolalidad, sin alteración de la dilución urinaria, y que no haya asociación con edema, hipovolemia, hipotensión, o insuficiencia adrenal, renal o tiroidea.
Para establecer que la hiponatremia se asocia con hipoosmolalidad de los fluídos corporales, se debe medir solamente la osmolalidad plasmática. Se debe descartar hiponatremia facticia o pseudohiponatremia por medición de niveles de lípidos y proteínas séricas, o si es por causa de hiperglicemia. Cuando el BUN y la glicemia son normales, la osmolalidad = 2 x Na + 10, si este valor es inferior a 280, hay hipoosmolalidad.
Habiendo establecido que la hiponatremia se asocia con hipoosmolalidad se debe establecer si hay compromiso de la capacidad de concentración renal y hay dilución urinaria alterada. Esto no implica necesariamente demostrar que la osmolalidad urinaria es mayor que la del plasma, es suficiente demostrar que la orina no está diluída al máximo [urine is not maximally diluted] es decir, que la osmolalidad no es menor de 100 mOsm/kg, siempre que la osmolalidad plasmática y el Na plasmáticos sean inferiores a los normal.
La medición del Na urinario ayuda al Dx, ya que esta elevado, >> a 20 mmol/día en SIADH, y es menor a 20 mmol/d en la hiponatremia edematosa e hipovolémica, pero se deben tener en cuenta las dos excepciones a esta regla (a) la hiponatremia hipovolémica por uso de DIURETICOS, la insuficiencia adrenal o las nefropatías perdedoras de sal pueden tener Na urinario ALTO, mientras que en la fase de recuperación del SIADH, el Na urinario es BAJO. De modo que estos datos se deben interpretar a la luz de la HC.
Se debe tener en cuenta que la dilución urinaria máxima puede ocurrir cuando el SIADH se causa por refijación del osmóstato [ocurre con algunos medicamentos].
Si un paciente con hiponatremia se presenta con la máxima dilución urinaria, se debe medir la osmolalidad urinaria en conjunto con la plasmática, y la osmolalidad plasmática y el Na se normalizan con SSN hipertónica y restricción de líquidos.
Para determinar si la dilución urinaria alterada es apropiada o inapropiada, se deben excluír estímulos de hipotensión o hipovolemia [en riñón normal, habra máxima concentración], y excluír algunos trastornos endocrinos. La hipovolemia se puede reconocer por taquicardia, ortostatismo, hipokalemia y azohemia prerrenal, las cuales nunca se ven en SIADH. La presencia de edema generalizado sugiere presencia de ICC, síndrome nefrótico, cirrosis entre otros, excluyen el diiagnóstico de SIADH porque estas causan alteraciones en la excreción de agua libre independientes de AVP.
Cuando no se conoce el estado de la volemia del paciente, se recomienda medir actividad de renina plasmática [PRA], ya que esta aumenta en los estados de hipovolemia efectiva, pero está ausente en casos de SIADH. Se debe tener en cuenta que puede estar baja en casos de hipovolemia hiponatrémica por causa de hipoaldosteronismo hiporreninémico, o en pacientes ancianos.
Se debe excluír insuficiencia adrenal, renal y tiroidea, porque estas enfermedades también pueden causar hiponatremia y alteración de la dilución urinaria. El hipotiroidismo grave causa hiponatremia por diferentes mecanismos. Hay un grupo de pacientes con mixedema primario muy avanzado en que puede haber un síndrome clínico semejante a SIADH, pero que reacciona a dosis pequeñas de hormona tiroidea [2]. La IRC se reconoce fácilmente por la HC. La insuficiencia adrenal debe siempre ser buscada midiendo el cortisol plasmático porque no simepre es clínicamente obvia, compromete la vida y puede ser tratada completamente por terapia con hidrocortisona IV, que es inefectiva en otras formas de hiponatremia [1].
Si el paciente presenta hiperkalemia en asociación con hipovolemia e hipotensión, se sugiere iniciar corticoides antes de tener disponibles resultados de cortisol. Si por otra parte, el potasio, la TA y la volemia son normales, el cortisol de todas formas debe ser medido porque la deficiencia de glucocorticoides por falta de ACTH se puede presentar así y puede ser imposible de diferenciar de SIADH.
Tratamiento de SIADH
La prevención de administración de grandes volúmenes es uno de los pilares del tratamiento. La cantidad correcta de líquidos para administrarse no es exacta, pero se puede estimar para cada paciente, y ajustar según el peso, gasto urinario, electrólitos plasmáticos.
El tipo de tratamiento dependerá de lo rápido de la evolución de la hiponatremia. Se debe suspender la administración excesiva de fluídos, corregir el déficit de Na e inhibir las acciones antidiuréticas de la AVP. Si la hiponatremia es moderada, asintomática, y ha durado más de 48 horas, se recomienda manejo conservador por restricción de líquidos y suplencia de Na. Los líquidos admninistrados deben ser menores que la diuresis y las pérdidas insensibles. La ingesta debe ser menor a 300 ml/día.
La remisión del SIADH se presenta hacia los quince días, generalmente lo hace en forma espontánea.
La hiponatremia sintomática es una emergencia médica, debido al riesgo de edema cerebral, coma y convulsiones, posible paro respiratorio, Se recomienda iniciar SSN al 3 % con 510 mmol/L a rata de 0,1 ml/kg/min = 0,102 mmol/min [para aprox. 60 kg = 6 ml/min, 6,12 mmol/kg] durante dos horas para elevar el Na plasmático aprox. 10 mmol/L, que es suficiente para eliminar problemas neurológicos serios, se considera que en general evita complicaciones. Se debe monitorizar el Na plasmático para que no sobrepase niveles de 130 mmol/L o haya incrementos > a 25 mmol/L en 24 horas. Una vez que se alcanzan estos niveles seguros de natremia, se debe disminuír la tasa de infusión de Na. Si hay riesgo de sobrecarga hídrica, se debe dar furosemida en combinación con SSN hipertónica.
Si no hay remisión espontánea del SIADH en dos semanas, se administra democlociclina, un derivado de la tetraciclina, que interfiere con los efectos renales de la AVP, se emplea en dosis de 0,9 a 1,2 gramos/día, corrige la hiponatremia produciendo una forma de diabetes insípida nefrogénica, que se desarrolla en lapso de 1 – 2 semanas, por lo cual no se emplea en la forma aguda del síndrome.
El carbonato de litio también puede producir diabetes insípida, pero sin alcanzar dosis tóxicas, solo es útil en el 20 % de los pacientes, y puede causar daño renal irreversible si se usa por 12 o 24 meses.
La fludrocortisona ayuda a conservar Na plasmático aumentándolo entre 4 – 8 mmol/l, a dosis de 0,1 – 0,3 mg BID. Es útil en pacientes con defectos osmorregulatorios. Como efectos colaterales puede causar hipokalemia de fácil tratamiento; si se presenta ICC o hipertensión se debe disminuír la dosis, o suspenderlo.
[1] Cuando hay en el LEC concentraciones elevadas de sustancias como manitol o glucosa, estas ejercen fuerzas osmóticas efectivas importantes, que producen paso de agua al exterior de las células, hasta que se alcanza un estado de equilibrio. Esto significa que PNa puede estar disminuyendo, mientras que aumenta la tonicidad y la osmolalidad total. si PNa = 133 mEq/L, glicemia = 500 mg/dl, BUN = 11 mg/dl, la osmolalidad efectiva calculada = 2 x 133 + 500/18 = 294 mOsm/Kg, de modo que la hiponatremia no se acompaña de hipotonicidad y no se requiere tratamiento específico [2].
[2] En el humano normal la disminución normal de Na plasmático por debajo del 3 % cursa con ADH no detecatble y con osmolalidad urinaria menor a 100 mOsm/kg, por ejemplo una Uosm de 200 mOsm/kg en presencia de Na de 128 es inadecuado para la tonicidad plasmática [2]
Referencias
1. Kovacs L, GL: Syndrome of Inappropiate Antidiuresis. Endocrinol Metabol Clin NA 1992 Dec; 21:859 – 875
2. Goldberg M: Hiponatremia. Clin Med NA 1981; 2: 249 – 267
Nota: Esta información tiene como objetivo orientar al paciente y no reemplaza el adecuado consejo y tratamiento médico por un profesional idóneo.
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