Rol de Factor Transformador de Crecimiento tipo Beta (TGF-β) en modificación estructural en osteoartrosis


 

Abstract

La modificación estructural es el objetivo terapéutico en OA y la medición del estrechamiento del espacio articular es el método estándar.
Siendo el cartílago articular un tejido especializado, se han producido muchos estudios sobre el papel de citoquinas y factores de crecimiento en su homeóstasis, encontrándose que moléculas como TGF-β aumentan el anabolismo del cartílago hialino y contrarrestan el catabolismo inducido por citoquinas como la IL-1. TGF-β actúa a través de receptores específicos, y se ha demostrado recientemente que medicamentos como la diacereína inducen modificación estructural en OA a través del aumento de TGF-β, la cual de forma interesante, induce no solamente mejoría en la producción de componentes del cartílago, sino que induce la diferenciación de células mesenquimatosas sinoviales y de hueso subcondral en nuevos condrocitos, lo cual es un hito en el tratamiento de la osteoartrosis.
Palabras clave: Factores de crecimiento; TGF-beta; anabolismo condrocitario

 

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Importancia de la modificación estructural en OA

Dada la naturaleza crónica de la OA, el objetivo terapéutico es la modificación estructural, entendida como aquella que detiene o retrasa las manifestaciones de la enfermedad en estudios clínicos en humanos, en donde se sigue aceptando que la medición radiográfica del estrechamiento del espacio articular es la regla de oro para evaluar el impacto de los modificadores estructurales.

Naturaleza del cartílago articular

El condrocito es una célula altamente diferenciada y especializada que deriva de células mesenquimales, con vida media muy larga pero con limitada capacidad de proliferación. Su tamaño y forma varían según las diferentes zonas del cartílago y una de sus principales cualidades es el ser capaz de vivir con tensiones muy bajas de oxígeno. No tienen contacto entre sí, ni están vinculados con el exterior por lo que se nutren con el líquido sinovial circundante por un mecanismo de difusión que se realiza durante la carga articular.

image

Imagen de cartílago hialino
Crédito de imagen:
http://education.vetmed.vt.edu/Curriculum/VM8054/Labs/Lab7/lab7.htm


La matriz del cartílago articular presenta diferencias según las localizaciones anatómicas y también en diferentes zonas de una misma superficie articular. Consta de dos componentes, el fluido tisular y una red de macromoléculas estructurales, como el colágeno tipo II, los proteoglicanos y, en menor medida, los lípidos, fosfolípidos, glicoproteínas y otras proteínas, que dan forma y estabilidad al tejido. El colágeno se distribuye uniformemente en toda la profundidad del cartílago, excepto en la zona superficial donde es mucho más abundante, pues es donde se soportan mayores tensiones. Las fibras de colágeno forman más del 50% del peso seco del cartílago. Las moléculas de proteoglicanos coalescen en cadenas de hialuronano que permanecen inmovilizadas entre las fibras de colágeno. Estas moléculas de hialurano poseen una carga intensamente negativa y atraen cationes manteniendo una presión tisular que determina las propiedades viscoelásticas del cartílago. (Mankin HJ, 1994).

Numerosos estudios in vitro e in vivo en las dos últimas décadas han confirmado que los condrocitos articulares responden a una multiplicidad de factores como lesión mecánica, inestabilidad articular y estímulos de citoquinas, dando como resultado los cambios estructurales en la matriz cartilaginosa (Goldring MB & Goldring SR, 2007).

Generalidades sobre factores de crecimiento

Los factores de crecimiento o GF (Growth Factor) son un conjunto de sustancias, la mayoría de naturaleza proteica que junto con las hormonas y los neurotransmisores desempeñan una importante función en la comunicación intercelular. La función principal de los factores de crecimiento es la del control externo del ciclo celular, mediante el abandono de la quiescencia celular (fase G0 no proliferativa ) y la entrada de la célula en fase presintética G1.
Los factores de crecimiento actúan sobre diferentes tipos de poblaciones celulares y desde la perspectiva del tejido conectivo, TGF-β actúa sobre células mesenquimatosas derivadas de la médula ósea y de la membrana sinovial en las cuales promueve la expresión genética y de fenotipo condrogénico, en proporción directa con la estimulación de TGF-β (Mehlhorn AT et al, 2006)
 Modelo de cintas de TGF-β
Crédito de imagen:
http://renalfellow.blogspot.com/2008_12_01_archive.html


[tgfbeta.jpg]
Factores de crecimiento y cartílago articular

En el cartílago, TGF-β  aumenta la expresión de colágeno y proteoglicanos. Además disminuye la actividad de las proteasas de la matriz extracelular y aumenta las actividades inhibidoras de proteasas, lo que resulta en una disminución de la degradación del colágeno.

Un contribuyente potencial para el deterioro del cartílago es que la actividad anabólica de los condrocitos disminuye con la edad. Los factores de crecimiento como TGF-β son factores importantes en el anabolismo del cartílago. Una reducción de respuesta anabólica presente en el cartílago disminuye con la edad porque los niveles de TGF-β2 y TGF-β3 (pero no el TGF-β1) disminuyen con la edad al igual que los niveles de receptor TGF-β I y II. Los resultados de los estudios de los efectos del envejecimiento sobre el TGF-β en el cartílago sugieren que una disminución de la edad en la actividad anabólica inclina la balanza hacia el aumento de la actividad catabólica y juega un papel clave en el aumento de la susceptibilidad a la OA (Blaney EN, 2005).

Mecanismo de acción de TGF-β

TGF-β se une a dos receptores celulares (tipo I y II) con actividad serina-treonina quinasa, y desencadena la fosforilación de factores citoplásmicos denominados Smads, de los que existen diferentes formas. Los Smads fosforilados se unen a Smad4 para formar heterodímeros que entran en el núcleo y se asocian a otras proteínas de unión a ADN para activar o inhibir la transcripción de genes específicos (Heldin CH & Moustakas A, 2011)

scripción: Type I receptor phosphorylates R-SMAD A.

 

escripción: R-SMAD binds coSMAD B.

 

escripción: R-SMAD-coSMAD complex enters nucleus C.

 

El ligando TGF beta se une a un receptor al cual se unen proteínas regulatorias como la SARA y la R-Smad El complejo molecular RSMAD / coSMAD (B) entra en el núcleo del condrocito donde se une a promotores de la transcripción / cofactores y causa la transcripción del ADN (C). 

 

Créditos de Imagen: Wikipedia  

De todos los miembros de la familia, el TGF-β I es el más estudiado y es conocido que actúa como mitógeno en las células mesenquimatosas presentes en la membrana sinovial o en el hueso subcondral, para inducir su transformación a condrocitos (Grande D et al, 2011), actúa a través de receptores funcionales que son los de tipo I y II (Peralta O et al, 2001).


Diacereína estimula TGF-β

El mantenimiento de la integridad del cartílago articular requiere de un equilibrio entre los procesos anabólicos y catabólicos  bajo el control de los condrocitos, que son los responsables por el mantenimiento continuo de la matriz extracelular del cartílago, donde factores de crecimiento como factor de crecimiento transformante-beta (TGF-b)  estimulan la síntesis de colágeno de condrocitos y proteoglicanos,  reducen la actividad de las metaloproteasas dependientes de IL-1, por lo que antagonizan los efectos inhibitorios y Diacereína ejerce efectos anabólicos sobre el cartílago artrósico por la estimulación de la producción del  TGF-b  (factor  transformador de crecimiento tipo beta); TGF-b es un potente estimulador de la diferenciación de los condrocitos y adicionalmente aumenta la síntesis de colágeno tipo II, ácido hialurónico y proteoglicanos (Felisaz N et al, 1999), con la cual diacereína favorece los procesos anabólicos en el cartílago artrósico de modo que contribuye a retrasar la progresión de la enfermedad. 

Referencias

  1. Blaney EN, Scharstuhl A, Vitters EL, et al. Reduced transforming growth factor-beta signaling in cartilage of old mice: role in impaired repair capacity. Arthritis Res Ther 2005;7:R1338–R1347
  2. Felisaz N, Boumediene K, Ghayor C et al: Stimulating effect of diacerhein on TGF-a1 and a2 expression in articular chondrocytes cultured with and without IL-1. Osteoarthritis Cartilage 1999; 7:255-267
  3. Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther 2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592)
  4. Grande D, Vijay-Shah N, Catanzano A, Nelson FR, Hoey D, et al. On the Horizon From the ORSJ. Am. Acad. Orthop. Surg., 2011; 19: 59 – 62. 
  5. Heldin CH, Moustakas A. Role of Smads in TGFβ signaling. Cell Tissue Res. 2011. Jun 4. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 21643690
  6. Mankin HJ. Form and function of articular cartilage. En: Orthopaedic basic science. Simon SR (ed). Rosemont, IL, AAOS 1994; pp:1-44
  7. Mehlhorn AT, Schmal H, Kaiser S, Lepski G, Finkenzeller G, et al. Mesenchymal stem cells maintain TGF-beta-mediated chondrogenic phenotype in alginate bead culture. Tissue Eng. 2006;12(6):1393-403. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16846338
  8. Peralta-Zaragoza O, Lagunas-Martínez A, Madrid-Marina V. Factor de crecimiento transformante beta-1: estructura, función y mecanismos de regulación en cáncer. Salud Pública Méx 2001; Vol. 43(4):340-351
  9. Pujol JP, Felisaz N, Boumediene K, Ghayor C, Herrouin JF, et al. Effects of diacerein on biosynthesis activities of chondrocytes in culture. Biorheology. 2000;37(1-2):177-84.

 

 

Conflicto de intereses

 

El autor tiene vinculación con firma farmacéutica que promueve producto con principio activo diacereína.

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