Pseudohipoparatiroidismo y calcificación de núcleos basales


ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D., FACP

Especialista en Medicina Interna
Bogotá D.C. – Colombia

Se presenta revisión hecha a propósito de presentación de caso de paciente con esta patología.

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Miembro adscrito de Asociación Colombiana de Neurología

 Temas de Endocrinología

por Alejandro Melo-Florián MD

Sobre el autor

PRESENTACIÓN DE CASO CLÍNICO

Paciente AMT, sexo femenino, 49 años, natural y procedente de Bogotá D.C., ama de casa, consulta a Urgencias de Hospital deLa Samaritanapor cuadro de crisis convulsiva de tipo tónico – clónica generalizada con pérdida de conocimiento y relajación de esfínteres, de aproximadamente 10 minutos de duración, siendo la cuarta crisis durante un período de 3 meses.
Además presentaba movimientos tónicos de miembros superiores, con flexión de las muñecas hacia el antebrazo, fenómeno que duraba hasta 7 horas, y lo presentaba ocasionalmente en los últimos 10 años.
En la revisión de signos y síntomas por sistemas referían los familiares cambios en la marcha, cambios de conducta por irritabilidad fácil, y amnesia para sucesos recientes de aproximadamente 6 meses de evolución.
Como antecedentes positivos, faquectomía por catarata en ojo derecho en Oct/92. Grávida 7 Partos 7 Abortos 0. Tabaquismo por 20 años, exposición a humo de leña, venía tomando suplemento de calcio en los últimos 5 años. Madre fallecida con trastorno motor semejante al de la paciente, y al parecer con cuadro demencial según refería la paciente y familiares.
Al examen físico de ingreso se encontró paciente obesa, con signos vitales TA 100/70 mm/Hg, FC: 82 lpm, FR: 18 rpm. Faquectomizada, dentadura en regular estado, cuello corto, cardiopulmonar sin datos de importancia, abdomen con abundante panículo. Braquidactilia en dedos. Al examen neurológico presenta fascies inexpresiva, temblor de intención, hiporreflexia generalizada, pérdida del balanceo de brazos durante la marcha. Signos de Chvostek y Trousseau presentes. Esfera mental: déficit cognitivo severo por discalculia, falla nombramiento de palabras y comprensión de refranes, amnesia reciente.

Impresión  Diagnóstica de Ingreso.

Síndrome Convulsivo tónico – clónico generalizado de aparición tardía
Síndrome de movimientos anormales
– Parkinsonismo a estudio
Síndrome demencial

Evolución

Se inicia manejo al ingreso con fenitoína, no volvió a presentar convulsiones. Se realizaron paraclínicos, incluída tomografía, en la cual se encontró calcificación de los ganglios basales, en el caudado. En conjunto con la hipocalcemia, y el cuadro clínico se sugiere insuficiencia paratiroidea, se inicia suplemento de calcio VO, y presentó mejoría de cuadro de espasmo carpopedal, desaparición de Trousseau, persistiendo los cambios en la esfera mental. Se cambia esquema anticonvulsivante a valproato por vía oral.
Se presentó caso en Reunión de caso difícil del Departamento de Medicina Interna, se considera paciente con cuadro de parkinsonismo, síndrome demencial subcortical atribuíble a calcificación de ganglios basales, con cuadro de hipocalcemia crónico secundario a hipoparatiroidismo versus pseudohipoparatiroidismo.

Llama la atención el fenotipo de la paciente [obesa, con braquidactilia] y la historia familiar [altamente sugestiva de demencia y cambios de marcha en la madre de la paciente], que en conjunto con el cuadro clínico actual y las imágenes de huesos largos, hacen considerar más el diagnóstico de pseudohipoparatiroidismo.

Paraclínicos

12/X/93: Hemograma: Hematócrito 47 % Hemoglobina: 16 gr/dL Recuento leucocitario: 16,500/mm3 N 77 L 22 M 1 VSG: 22 mm/h. Uroanálisis: normal. BUN: 14,0 mg/dL Creatinina: 1,04 mg/dL Glicemia: 116,5 mg/dL PT y PTT normales 25,1/25,1 Plaquetas: 441.000/mm3. EKG con trastorno difuso de repolarización; QT 420 msg. QTc 500 msg [VN hasta 440 msg en mujeres]. TSH normal.

19/X/93: Calcemia: 3,8 mg/dL [8,5 – 10,5 mg/dL] Fósforo sérico: 8,1 mg/dL [2,5 – 4,5 mg/dL] Magnesio: 1,70 mg/dL [1,6 – 2,55 mg/dL]

21/X/93: LCR: citoquímico normal [Leucocitos y hematíes: 0/mm3; glucosa: 48,4mg/dL Proteínas 10,8 mg/dL; gram sin gérmenes; cultivo para gérmenes comunes negativo].

21/X/93: Se solicita AMPc urinario; estudio de velocidades de neuroconducción, pero no se pudieron obtener

25/X/93: Reporte de parathormona inmunorreactiva [PTHi]: menor a 6 ng/dL [0 – 27 ng/dL]

Otros paraclínicos: EEG con trazado de vigilia normal. Densitometría ósea normal. Radiografía de huesos largos con exostosis. Resonancia magnética nuclear cerebral que muestra lesiones hiperintensas en ganglios de la base y en núcleo dentado, que disminuyen en la secuencia de densidad de protones de T2, sugiriendo depósitos cálcicos. Cambios atróficos corticales en convexidades frontoparietales.

INTRODUCCIÓN

Entidad caracterizada por calcificación no arterioesclerótica de núcleos basales, caracterizada por depósitos de material basófilo dentro y fuera de la vasos cerebrales, principalmente en globus pallidus, putamen y núcleos dentados del cerebelo, con menor frecuencia en el tálamo, substancia blanca y corteza cerebral y cerebelosa.  Denominada también enfermedad de Fahr [Calcificaciones vasculares intracerebrales no arterioescleróticas, idiopáticas].
Fahr en 1930 describió este proceso como uno aislado dentro de las calcificaciones cerebrales. Previamente las calcificaciones en el parénquima habían sido descritas por Virchow [1855], Rokitansky [1865], Mallory [1896], sin relacionarlo con un cuadro clínico determinado,  aunque en 1902 Pick señaló la forma consecutiva a la tetania.

Estas calcificaciones se han asociado con:
* Trastornos de metabolismo fosfocálcico
* Infecciones [Toxoplasmosis, Citomegalovirus]
* Intoxicaciones [CO, Pb]
* Anoxia neonatal
* Medicamentos [Metotrexate]
* Esclerosis tuberosa, síndrome de Kearns Sayre
* Miopatías mitocrondriales
* Disqueratosis congénita
* Osteodisplasia poliquística lipomembranosa
* Síndrome de Down
* Osteopetrosis
* SIDA
* Síndrome de Hallervorden Spatz
* Idiopática
[Ellie E, Julien J, Ferrer X: Neurology 1989; 39: 381]

El hipoparatiroidismo idiopático [HPI] y el pseudohiparatiroidismo [PHP] son las alteraciones de metabolismo fosfocálcico que más frecuentemente se asocian con CNB (Calcificación de núcleos basales), mientras que el hipoparatiroidismo postquirúrgico y el pseudopseudohipoparatiroidismo,  el hiperparatiroidismo y la hipocalcemia inducida por fármacos ocasionalmente se acompaña de CNB.
El hipoparatiroidismo clínicamente se caracteriza por tetania, convulsiones, manifestaciones extrapiramidales, deterioro mental, papiledema y cataratas bilaterales, y la corrección de la hipocalcemia mejora la mayoría de estas alteraciones clínicas.
Las calcificaciones vasculares no arterioescleróticas de los NB son hallazgo frecuente en exámenes radiológicos y patológicos. Las calcificaciones de NB asociadas con calcificaciones de los núcleos dentados están presentes en el 0,7 % de escanografías cerebrales [Ellie E, Julien J, Ferrer X, Neurology 1989; 39: 381]. Slager y Wagner describen una incidencia de 68,5 % de CNB en cerebros no seleccionados. En su estudio no se demostraron alteraciones del metabolismo fosfocálcico, y los cambios se limitaron al globus pallidus.
Hay autores que consideran que la CNB es un proceso fisiológico que aumenta con la edad, especialmente después de la cuarta década, sin tener manifestaciones clínicas asociadas y de localización predominantemente pallidal. Estas son las formas idiopáticas, este proceso “fisiológico” se exageraría comprometiendo los NB, cerebelo, centro semioval, y corteza cerebral en entidades tales como trastornos del metabolismo fosfocálcico, hipotiroidismo, intoxicaciones [Pb, CO], infecciones [citomegalovirus, toxoplasmosis, encefalitis], anoxia neonatal, esclerosis tuberosa, enfermedad de Sturge – Weber, leucemia linfoide aguda, síndrome de Kearns-Sayre, radioterapia, medicamentos [metotrexate, anticonvulsivantes] y formas idiopáticas familiares.

PATOLOGIA

Se encuentran depósitos  de material amorfo basófilo en las capas media y adventicia dede arteriolas de pequeño calibre, arteriolas, capilares, vénulas, en forma de esférulas concéntricas que tienden a confluír.  La íntima tiende a conservarse, pero cuando hay disminución de la luz vascular, esto ocasiona pérdida y degeneración neuronal, proliferación astrocitaria y desmielinización focalizada, por el déficit vascular.
Este material se compone de una matriz proteica y de mucopolisacáridos ácidos, con depósito de cristales de hidroxiapatita.
El calcio se localiza en forma difusa, mientras que el fósforo lo hace en el centro de la concreción; además hay Zn, Mn, Mg, Cu.
Parece que el depósito de calcio se produce por alteraciones de la permeabilidad capilar, en el cual tienen papel un trastorno de la actividad de fosfatasa alcalina a nivel endotelial, involucrada en el  sistema de transporte activo de la la célula endotelial, y un defecto en el  metabolismo del calcio a nivel vascular y del tejido cerebral.
La interacción de estos factores produce la matriz proteica y de mucopolisacáridos, en el que posteriormente ocurre el depósito de calcio.
En los casos en que hay aparente normalidad del metabolismo fosfocálcico la  calcificación que ocurre por trastornos locales de la barrera hematoencefálica, resultando en un aumento del calcio y del fósforo intracelulares que sobrepasan la capacidad neuronal de excreción de calcio. No se conoce bien el papel de las células gliales en este proceso, pero parece que elaboran la matriz inicial en la que se produce posteriormente el depósito; los astrocitos pueden aumentar la permeabilidad y por ende, las concentraciones de electrólitos [Ellie E. et al: Neurology 1989; 39: 381].

CNB E HIPOPARATIROIDISMO

El HPI es poco frecuente, de origen esporádico o familiar, manifestada en la niñez y a veces en adultos jóvenes, asociada en 50% a procesos autoinmunes como tiroiditis de Hashimoto, hipogonadismo primario, diabetes mellitus, anemia perniciosa, alteraciones mucocutáneas como vitilígo, alopecia areata, hipoplasia dentaria, cataratas y calcificaciones subcutáneas.
El hipoparatiroidismo puede ser del tipo en el cual hay secreción inadecuada de PTH, tal como en el idiopático o el postquirúrgico, o puede deberse a resistencia tisular a PTH, que constituye el pseudohipoparatiroidismo [Moskowitz MA et al: N Eng J Med 1971; 285:72]
El HPI se caracteriza por deficiencia de PTH, debe diferenciarse de PHP, en la cual hay resistencia en los órganos blanco para responder a administración de PTH para elevar AMPc en orina [tipo I] o con elevación del mismo [tipo II].
PHP: es un trastorno hereditario, con signos y síntomas de hipoparatiroidismo, de transmisión dominante ligada a cromosoma X o por mutación autosómica dominante con expresividad variable,  en la que hay respuesta deficiente de órganos efectores a PTH y hay características fenotípicas definidas como cuello corto, estatura baja, obesidad, metacarpianos y metatarsianos acortados,  fascies de luna llena, calcificación defectuosa de esmalte dental, con hipocalcemia, hiperfosfatemia, y PTH normal o elevada; el pseudopseudohipoparatiroidismo es una variedad incompleta en el cual los hallazgos clínicos son semejantes, pero sin alteraciones bioquímicas [ calcio, fósforo, PTH y AMPc urinario normales].

Los signos de la acción ineficaz dela PTH vienen dados por calcio bajo y fosfato alto.  En esta entidad los depósitos minerales en lugares ectópicos pueden formar hueso verdadero, lo que no ocurre en HPI.
El HPQ se suele diagnosticar tempranamente. Se observa hipocalcemia inmediata hasta en 83 % de tiroidectomías, 13 % requerirán calcio parenteral, cuando se produce tetania, convulsiones o alteraciones de la conducción cardíaca.
Se asocia a cirugías extensas del cuello como en carcinoma de tiroides, cirugía de hipertiroidismo, uso de grandes volúmenes de cristaloides, o uso de anticonvulsivantes, esteroides, o anovulatorios orales.
La insuficiencia paratiroidea ocurre bien por excisión del tejido de la glándula o por alteración de la vasculatura., por cambios fibróticos cicatriciales. En los estados paratiroideoprivos puede haber sintomatología   fluctuante de hipocalcemia durante años, que se evidencia bioquímica y clínicamente cuando hay dieta baja en calcio,  o quelación del calcio [ingesta de antiácidos], o cuando se presenta estado de demanda aumentada como en embarazo, lactancia o menopausia.
Fuera del HPQ hay otras causas de hipoparatiroidismo adquirido como lesión por irradiación al tratar hipertiroidismo con yodo radiactivo, o daño glandular en pacientes con hemocromatosis o hemosiderosis por transfusiones sanguíneas repetidas.

Los estados de hipocalcemia producidos por anticonvulsivantes asociados con CNB, se acompañan de PTH normal, aumento de fosfatasa alcalina, disminución de metabolitos de vitamina D y osteomalacia hasta en un 22 % de adultos y 30 % de población pediátrica. Se ha demostrado con primidona, fenobarbital y fenitoína, existiendo correlación inversa entre calcemia y concentración de anticonvulsivantes.

Esta hipocalcemia se atribuye a un aumento de la actividad enzimática hepática inducida por anticunvulsivantes, y acortamiento de la vida media de la vitamina D. El anticonvulsivante ocasiona un decremento en niveles séricos de 25 OH vitamina D, con aumento de la conversión renal a 1-25 diOHvitamina D, lo que incrementa la absorción intestinal de calcio, lo que explica la falta de hiperparatiroidismo secundario. La osteomalacia está dada por la insuficiencia de 25-OH vitamina D, que está encargado de la mineralización ósea adecuada, mientras que la disminución en los niveles de calcio se debe a alteraciones de transporte de calcio a nivel renal.

MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS.

Se hallan relacionadas con hipocalcemia, con CNB, o con ambas.  La hipocalcemia produce hormigueos en dedos y zona perioral, estridor laríngeo, disnea y cianosis. En estados severos hay dolor abdominal, constipación, naúseas, vómitos, calambres musculares,  espasmo carpopedal, signos de Chvostek y Trousseau, convulsiones y cambios de la esfera mental con irritabilidad, labilidad emocional, depresión, psicosis de características paranoides ocasionalmente.
Las convulsiones se presentan en 52 – 56 % de pacientes con HPI, 50 % de casos de PHP, hasta en 30 % en HPQ, y no se describen en PPH.
Las convulsiones son de tipo generalizado,  con pérdida de conciencia por un lapso muy breve, con menor frecuencia son de tipo focal o se presentan como un status de ausencia. En estudios de casuística con tendencia familiar se describen como poco frecuentes [Ellie, E et al: Neurology 1989; 39: 381].
Si no hay asociación a hipocalcemia ocurren crisis de tipo TCG, parcial complejo o de tipo motor.
El EEG en hipoparatiroidismo leve puede ser normal, mostrar lentitud difusa con actividad theta. Esta respuesta se puede aumentar con hiperventilación o estimulación fótica. En el cuadro severo el ritmo alfa desaparece y la actividad de fondo es theta y delta, con actividad paroxística en forma de trenes de de ondas delta rítmicas. puntas o complejos de punta/onda lenta de alto voltaje, generalizados.

Las alteraciones psiquiátricas comprenden ansiedad, irritabilidad, rasgos maníaco depresivos, paranoia, episodios psicóticos que responden al tratamiento de hipoparatiroidismo. Cuadros de demencia y confusión se han descrito hasta en 40 % de casos, reversibles en lapso de días con administración de metabolitos de vitamina D y calcio, pero el deterioro intelectual [abstracción,memoria y cálculo] puede no ser reversible en casos de PHP y PPH.

Otras manifestaciones clínicas incluyen:
* Papiledema [presente en 13 %]
* Catarata [presentes hasta en 50% de casos de HPI y de PHP, siendo poco frecuentes en PPH]
* Calcificaciones subcutáneas [HPI y PHP].

Las manifestaciones de tipo extrapiramidal se presentan en 20 – 25 % de todos los casos de CNB, pueden ser:
* Movimientos anormales [corea, atetosis, temblor, discinesia]
* Alteraciones de la coordinación [ataxia]
* Cambios en el tono muscular diferente a espasticidad.
* Parkinsonismo.

También puede haber alteraciones de tipo cerebeloso.

La coreoatetosis uni o bilateral puede manifestarse después de convulsiones generalizadas o tetania y se controla con la administración de calcio y de vitamina D. Puede estar ocasionada por “exceso de dopamina”.
El parkinsonismo no es la forma más frecuente, se caracteriza por la resistencia al tratamiento con levodopa, mejora con manejo para hipoparatiroidismo. Se atribuye a disfunción de los receptores dopaminérgicos estriatatales [parkinsonismo postsináptico]
En el síndrome de presentación familiar el cuadro neurológico suele predominar [Moskowitz MA et al: N Eng J Med 1971; 285:72]

HALLAZGOS IMAGINOLÓGICOS

Las calcificaciones de los núcleos basales [CNB] se detectan en 4 – 30 % de casos con radiografìa convencional de cráneo, dependiendo de la densidad de las calcificaciones. Aproximadamente 66 % de calcificaciones detectadas por Rx simples de cráneo corresponden HPI y PHP, ocasionalmente HPQ y PPH. Estas densidades aparecen como densidades puntiformes ususlamente bilaterales y simétricas en proyección lateral, a 3 – 5 cms por encima de la sillla turca y 2 – 4 cms de la línea media en proyección AP.

La escanografía es el método más sensible.La CNBpuede ser de tipo localizado, con calcificación únicamente de la porción interna del globus pallidus, uni o bilateral, o de tipo difuso, con calcificaciones extensas en NB, en cerebelo, centro semioval y corteza cerebral [Acta Neurol Colomb 1988 Oct: ].
Las calcificaciones ocurren principalmente en el caudado y núcleos lenticulares, algunas veces con extensión a sustancia blanca. Calcificaciones en el núcleo dentado no se observan en jóvenes, pero sí en ancianos [Ellie E et al: Neurology 1989; 39:381]
El tipo localizado se asocia con CNB idiopática, o CNB secundaria a infecciones, tóxicos y drogas entre otros. El tipo difuso se relaciona con hipo e hiperparatiroidismo. En el hipoparatiroidismo las calcificaciones están presentes así:  100 % en globus pallidus; 73 % en núcleo caudado; 57 % en putamen; 50% tálamo; 47 % corteza cerebral;  21 % cerebelo, 15 % tallo cerebral.
La CNBse evidencia en todos los casos de PHP y en 70 – 93 % de casos con HPI, en HPQ solo aparece en 5 %.

MANEJO DEL HIPOPARATIROIDISMO

El tratamiento del hipoparatiroidismo y de la hipocalcemia en fase aguda, cuando alteraciones de la conducción cardíaca, tetania o convulsiones, se hace con calcio parenteral. La PTHes la verdadera terapia, pero requiere uso continuo parenteral y es ineficaz a largo plazo porque induce tolerancia.
La terapia de suplencia a largo plazo es con vitamina D y calcio oral. En hipoparatiroidismo hay disminución de la conversión de 25 OH vitamina D [calcifediol] a 1.25 diOH vitamina D [calcitriol] por efecto inhibitorio de hiperfosfatemia y de deficiencia de PTH sobre la enzima 1-alfa hidroxilasa.
Por otra parte la 1.25 diOH vitamina D es la más activa a nivel intestinal para aumentar la absorción de calcio y fósforo, de modo que el uso de calcitriol, a dosis de 0,5 – 2 mcg/día, aumenta los niveles séricos de calcio efectivamente, y presenta como riesgo hipercalcemia por sobredosis.
El calcitriol tiene un comienzo de acción rápido y una vida media más corta que la vitamina D.
Se requieren dosis de 500 – 3000 mcg/d de vitamina D3 o calcifediol, sin cambiar las dosis de calcitriol porque no hay defecto en la hidroxilación por la alfa hidroxilasa. El calcifediol tiene aproximadamente 1 % de la potencia del calcitriol, y está disponible para conversión metabólica en esta molécula.
Los efectos del calcitriol se manifiestan en lapso de días.
Un análogo de calcitriol es el alfa-calcifediol [1 alfaOH vit D3] que es hidroxilado en hígado en posición 25 para volverse calcitriol.
El calcio se administra en dosis de 2 – 3 gramos/día, las dosis altas de vitamina D aumentan su absorción intestinal; si se presenta hipercalcemia, se suspende esta calcio complementario; si hay episodios alternativos de hipo e hipercalcemia el tratamiento es más fácil con calcitriol.
La administración de tiazidas disminuye la calciuria, lo que permite disminuír calcio y vitamina D administrados, y es profiláctico para evitar litiasis renal.
El manejo de las convulsiones debe tener en cuenta que los anticonvulsivantes potencian hipocalcemia. al tratar la alteración metabólica con vitamina D se espera controlar el síndrome convulsivo.

CONCLUSIONES.

En jóvenes con cataratas o tetania, y en adultos con antecedentes de cirugía de cuello, parkinsonismo refractario al tratamiento convencional, síndrome convulsivo crónico de difícil manejo, cuadros demenciales progresivos y evidencia imagenológica de CNB, deben realizarse estudios para confirmar presencia de hipoparatiroidismo con el fin de iniciar tratamiento etiológico que evite un mayor deterioro neurológico.

Referencias

Ellie E, Julien J, Ferrer X: Neurology 1989; 39: 381
Moskowitz MA et al: N Eng J Med 1971; 285:72

Simple Clock

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Comments

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Carlos Vázquez

Buen artículo

Podrías incluir en colección “Endocrinología y Nutrición”?
Saludos
Last edited Aug 24, 2011 8:22 PM
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