Miastenia gravis


Miastenia gravis

Se hace revisión de los aspectos relevantes sobre fisiopatología, etiología, electrofisiología, manifestaciones clínicas, síndromes miasteniformes, crisis miasténica y tratamiento.


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Knoles en Neurología por Alejandro Melo

DEFINICIÓN

Es un trastorno autoinmune adquirido, asociado con la deficiencia de receptores de acetilcolina [AChR] en la placa motora terminal. El número de los quanta de ACh liberados hacia la hendidura sináptica por un impulso presináptico, y la probabilidad de la liberación quantica son normales, pero la falta de los receptores disponibles para fijar la ACh reduce la amplitud del potencial de la placa terminal y el potencial en miniatura de la placa terminal.

Es interesante mencionar que si se encuentran anticuerpos contra el receptor de acetilcolina [antiAChR], se puede hacer diagnóstico de MG, mientras que si son negativos, el diagnóstico puede apuntar a síndrome miasteniforme o a MG.[Dunn DW, Epstein LG: Decision making in Child Neurology Edit CV Mosby, 1987]

 

DESCRIPCIÓN

  Es una enfermedad de la unión neuromuscular caracterizada por debilidad y fatiga de los músculos voluntarios con el ejercicio anormal.
Unión neuromuscular en músculo esquelético
Crédito de imagen:
    En cada uno de los síndromes de miastenia, la generación de un potencial de placa terminal que sea de suficiente amplitud para desencadenar un potencial de acción que se propague a la fibra muscular, se ve comprometido.
    Actualmente se acepta que MG es causada por un proceso autoinmune dirigido contra el receptor nicotínico de acetilcolina de la membrana postsináptica.
    En EE.UU. se ha calculado la incidencia de MG de 1 en 20.000 personas. El inicio de la enfermedad puede ser en cualquier momento de la vida, desde la época neonatal hasta la octava década. En las mujeres el promedio de edad al inicio de la enfermedad es de 26 años, y en los hombres de 31 años.
  Se revisan en el presente trabajo las HC de pacientes vistos por el grupo de MG de HSJD, incluyéndose 77 pacientes. Los criterios de inclusión fueron [a] cuadro clínico de debilidad y fatigabilidad muscular, que mejoraba con el reposo y empeoraba con el ejercicio [b] prueba biológica con edrofonio o prostigmina [c] estudio neurofisiológico que demostraba disminución > al 15 % del potencial de acción muscular con el estímulo eléctrico repetitivo.
Vergara I, Lorenzana P, Lizarazo J, Palma R, de la Hoz J, Castro A, et al: Acta Neurol Col 1988; 4:115-120

 

CLASIFICACION

El estado clínico de la enfermedad se establece usando la clasificación de Osserman modificada, que corresponde a las formas juvenil y del adulto.

Tipo I: MG ocular

Tipo IIA: MG generalizada leve, sin signos bulbares

Tipo IIB: MG generalizada moderada a severa, con signos bulbares

Tipo III: MG Fulminante aguda

Tipo IV: MG tardíamente severa

Tipo V: MG con atrofias musculares tempranas

MG neonatal: MG en recién nacidos hijos de madres miasténicas

MG congénita: MG en hijos de madres no miasténicas, de comienzo temprano o tardío, a veces con antecedente familiar de la enfermedad

 

SÍNTOMAS MAS FRECUENTES

[a] Debilidad de MsSs en 82 %

[b] Debilidad de MsIs en 81 %

[c] Ptosis palpebral en 69 %

[d] Dificultad para deglutir en 51 %

[e] Disfonía en 51 %.

Los síntomas aumentaron durante el día en el 55 % de los casos, y mejoraron con el reposo en 38 %.

 

SIGNOS CLINICOS MAS FRECUENTES

[a] Debilidad de Miembros Superiores en 92 %

[b] Compromiso de los músculos extraoculares en 87 %, en estos el compromiso fué más frecuente en el músculo elevador del párpado en el 73 %

[c] Compromiso muscular de MsIs en 83 %

Fué más frecuente el déficit proximal que distal [87 vs 75 %].

[d] Compromiso de los músculos de la cintura escapular y músculos faciales en el 71 %

[e] Compromiso de los músculos de la cintura pélvica en el 68 %

[f ] Compromiso de los músculos faríngeos en 30 %

[g] Compromiso de los músculos de la ventilación en 12 %

 

El 25 % de los pacientes mostró hipotonía muscular, los reflejos tendinomusculares fueron agotables en el 25 %. Las pruebas clínicas de fatigabilidad fueron positivas en todos los pacientes.

El test de fatigabilidad muscular con el estímulo nervioso repetitivo se practicó en 61 casos, obteniéndose decrementos postetánicos > al 15 % en el 90 % de los pacientes. Hubo mejoría clínica con la administración de anticolinesterásicos como prueba biológica en el total de 54 pacientes en quienes se hizo. En el 54 % [14/26] la espirometría fué anormal, al igual que la ventilación voluntaria máxima [VVM]. En la radiografía de tórax se evidenció masa en el mediastino anterior en el 4 % de los casos, con la tomografía lineal de mediastino se demostró en 31 %. La escanografía fué compatible con timo hiperplásico en el 33 % [8/24] de los pacientes.

Se demostró hipotiroidismo en el 33 % [5/15], el complemento sérico estuvo disminuído en 8 % [2/26] y los ANA fueron positivos en el 3 % [1/30]. En un paciente se detectaron Acs contra el receptor postsináptico y en otro el examen fué normal.

Como enfermedades asociadas se encontraron: infección respiratoria [10 casos], hipotiroidismo [5 casos], hipertiroidismo [2 casos], síndrome convulsivo [2 casos], esclerosis múltiple [1 caso], dermatomiositis [1 caso], depresión [1 caso]. Se diagnosticaron 2 casos de MG en embarazo, en un caso hubo MG neonatal que mejoró con exsanguinotransfusión y anticolinesterásicos.

Recibieron tratamiento 64 pacientes. En todos se usaron anticolinesterásicos. Se usó neostigmina en 49 casos, con piridostigmina en 13 casos, con potasio en 3 casos; se emplearon esteroides en 30 casos, en un caso se emplearon azatioprina y plasmaféresis.

Se realizó timectomía en 40 pacientes [62 %]. Se encontró hiperplasia tímica en el 77 % timo en involución en el 10 %, timoma en el 3 %.

Hubo remisión completa en 6 pacientes [9%], parcial en 48 [75 %], sin cambio en 7 [11 %], 3 empeoraron o fallecieron [5 %]. En 11 hubo recaída de la enfermedad. Se hizo seguimiento durante un promedio de 30 meses, con límites de 0 meses – 14 años.

 

DISCUSION

Hubo predominio del sexo femenino y en personas jóvenes. El tiempo de evolución promedio de la enfermedad es de 30 meses, el tiempo de evolución previo al diagnóstico fué en promedio 24 meses.

Se encontró predominio de las formas generalizadas leves y moderadas [IIA y IIB], y la forma ocular pura [I] fué rara.

Los síntomas enocntrados estuvieron en consonancia con los descritos clásicamente, como diplopía y ptosis palpebral, y fatigabilidad muscular con el ejercicio a medida que transcurría el día, mejorando con el reposo. A nivel ocular los signos se encontraron en los músculos extraoculares y en los miembros la debilidad fué de predominio proximal. Se encontró compromiso de otros pares craneales. En una quinta parte hubo hipotonía muscular y alteración de reflejos tendino musculares [hipoactivos y/o agotables]. En los casos más severos hubo dificultad respiratoria y síntomas bulbares [IIB y III].

Las pruebas clínicas de fatigabilidad como sostener los brazos extendidos, la mirada vertical hacia arriba, mantener la cabeza levantada sobre la cama, y sostener la respiración y contar, son muy sensibles, y permitieron objetivar el compromiso muscular, y realizar el seguimiento.

El estudio neurofisiológico no fué completo en la mayoría de los pacientes, limitándose al TFMENR [test de fatigabilidad muscular con estímulo nervioso repetitivo] confirmándose en la mayoría de los casos el diagnóstico de MG, aunque no se cuantificó en todos los casos el % de decremento postetánico ni la frecuencia del estímulo eléctrico aplicado. No se buscaron los fenómenos de facilitación postetánica ni de agotamiento, los cuales suelen estar presentes. Tampoco se practicaron estudios de fibra única, que son importante para el diagnóstico de las formas leves.

En el presente estudio la pruba de mayor utilidad para el diagnóstico fué la prueba con anticolinesterásicos tipo edrofonio y neostigmina, conlas que se dmostró la reversión de los signos y síntomas de debilidad y fatigabilidad muscular, incluso en los pacientes con TFMENR normal.

Los resultados del tratamiento fueron satisfactorios, ya que un 84 % de los pacientes presentó mejoría importante, entrando en remisión total en un 9 % de los casos. La presencia de las recidivas en aquellos pacientes con remisión clínica completa ha planteado dudas sobre la existencia de las remisiones completas.

En esta serie de pacientes el diagnóstico se fundamentó en hallazgos clínicos, en las pruebas biológicas y en los estudios neurofisiológicos, y los resultados del tratamiento fueron equiparables al de otras series de pacientes.

 

MG EN POBLACION PEDIATRICA

El 15 % de recién nacidos de madres con MG desarrolla un síndrome transitorio caracterizado por dificultad en alimentación, debilidad generalizada, hipotonía, llanto débil y fascies inexpresiva, debido a la transferencia pasiva de antiAChR de la madre al producto. El diagnóstico se confirma con prostigmina, o con prueba de estimulación nerviosa repetitiva. Cuando la enfermedad es severa, se emplea neostigmina 0,1 mg 20 minutos previo a alimentación. La condición resuleve espontáneamente en plazo de 4 semanas. Los síndromes de MG congénita se presentan clínicamente como debilidad con una respuesta decremental en el test de estimulación repetitiva, pero sin la presencia de antiAChR y frecuentemente con HC familiar positiva. Estos síndromes miasténicos tienen diferentes causas, y en algunos hay respuesta a anticolinesterásicos.

La MG juvenil es un trastorno autoinmune esencialmente semejante a la MG del adulto. El 75 % de los casos inicia antes de los 10 años de edad. suele iniciiar con sintomatología ocular como ptosis, y diplopía. La debilidad se desarrolla más tarde, y en el 40 % se puede presentar dificultad respiratoria. Hay una respuesta positiva al test de edrofonio y respuesta decremental con la estimulación nerviosa eléctrica repetitiva. Los antiAChR están presentes. La enfermedad puede remitir espontáneamente, y lo hace más cuando la forma de presentación es con compromiso ocular. En la forma de la MG ocular, se recomiendan anticolinesterásicos o esteroides. Para la MG generalizada se recomienda timectomía y la administración de esteroides siempre y cuando sean necesarios. La plasmaféresis puede ser útil en pacientes seleccionados., y cuando se emplea es con el fin de mejorar el estado previo  a la timectomía, o durante episodios de dificultad respiratoria [Dunn DW, Epstein LG: Decision making in child Neurology. Edit CV Mosby 1987].

También es importante citar el SINDROME DE CONDUCTO LENTO, que es un trastorno que se transmite por mecanismo autosómico dominante, con expresividad variable, se presenta durante la lactancia o un poco más adelante, se presenta con fatigabilidad, debilidad, atrofia de los músculos de cuello, cintura escapular y antebrazo. Pueden afectarse variablemente los músculos extraoculares, otros músculos del tronco o de los miembros. Los anticolinesterásicos son inactivos, y en el EMG aparece una respuesta decremental en los músculos clínicamente afectados. La anormalidad es un cierre anormalmente lento del del canal catiónico del AChR, esto prolonga la duración del potencial de placa terminal, causa un potencial de acción muscular compuesto de tipo repetitivo en todos los músculos, y permite la acumulación anormal de calcio en la región postsináptica. Este exceso de calcio produce la destrucción de los pliegues de la zona postsináptica de la unión mioneural, pérdida de AChR y cambios miopáticos a nivel de las placs terminales, además que se compromete el factor de seguridad de la transmisión neuromuscular por la deficiencia de los AChR.

 

FISIOPATOLOGIA

Linstrom J, Shelton D, Fujii, Y: Adv Immunol 1988; 42:233-284

La debilidad muscular y la excesiva fatigabilidad que caracterizan MG son causadas por una respuesta autoinmune mediada por anticuerpos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina [AChR]. Es la mejor caracterizada enfermedad autoinmune de SNC. Con el descubrimiento de la naturaleza autoinmune de la enfermedad, fué fácil diferenciarla de los síndromes miasteniformes causados por defectos genéticos en el AChR o en otros componentes de la transmisión neuromuscular, o de las respuestas autoinmunes a otros componentes de la unión neuromuscular. Hacia 1976 se reportó la transferencia pasiva mediada por IgG de humanos a ratones. Hacia 1987 se demostró que el síndrome de Eaton – Lambert se debe a una respuesta autoinmune contra los canales de calcio sensibles a cambios de voltaje en la membrana presináptica, lo cual afecta la liberación de los quanta de ACh.

Es claro quela transmisión neuromuscular se afecta por la respuesta autoinmune mediada por los antiAChR, y la detección de estos anticuerpos mejora el diagnóstico, y por esto los inmunosupresores y la plasmaféresis son útiles en el tratamiento de la MG.

Por ota parte, se ha demostrado que la D – penicilamina en pacientes tratados para AR puede inducir MG que remite con su suspensión. Se sugiere que la causa de esta MG es por la alteración de AChR por interacción con la penicilamina.

En la MG hay insuficientes receptores de ACh disponibles para la activación, y no se desencaden potencial de acción. La transmisión puede fallar las primeras veces que el nervio transmite el estímulo,  y se empeora con las siguientes transmisiones, cuando los quanta disponibles disminuyen.

Bajo condiciones normales, hay un factor de seguridad para la transmisión neuromuscular, y es que en la transmisión se libera 10 veces más ACh y hay exceso de AChR. Por esto, puede ocurrir pérdida de AChR sin alteración de la transmisión. La pérdida subclínica de AChR puede ser detectada con curare; cuando hay pérdida de receptores la trasnmisión se afecta cuando hay estimulación rápida. El defecto de trasnmisión neuromuscular que progresa se evidencia clínicamente como fatigabilidad.

Los anticuerpos contra AChR causan pérdida de receptores y disrupción de la membrana postsináptica.

El receptor mide 110 x 55 angstroms y se extiende en la membrana en un largo y rígido dominio de 15 angstroms dentro de la membrana. Vistos desde arriba paracen una “dona” con un agujero que es el canal catiónico, están compuestos de 4 subunidades [2 alfa, 1 beta, 1 gama y 1 delta], que se organizan como duelas de barril alrededor del canal catiónico central. Los sitios de unión de ACh están en el vértice del receptor en las subunidades alfa y causan cambios conformacionales que permiten la apertura del canal.

AChR pertenece a la superfamilia  de ionóforos que incluye los receptores de alfa bungarotoxina, receptores de glicina, receptores de GABA. Todas las subunidades de estos receptores se componen de 4 dominios hidrofóbicos [M1-M4] con puentes disulfuro entre los residuos de cisteína. Algunos de los dominios conservados en las subunidades permiten su interacción para que se asocien y originen el canal central, el cual es la característica de esta superfamilia. La parte N terminal del AChR es extracelular y mucho del C terminal está en el citoplasma, que incluye la porción M3.

Las subunidades se sintetizan en el retículosarcoplásmico, y la asociación de las subunidades se produce hacia los 30 minutos de su producción. En este período las unidades alfa maduran formando las subunidades para unión de ACh y se forma la región inmunogénica.

El recambio de los receptores de ACh es de 5 días en las uniones mioneurales maduras, mientras los receptores fuera de estas uniones tienen un recambio de 20 horas.

Los receptores de ACh a nivel central no ligan alfa bungarotoxina [alfa Bt]. Los receptores muscarínicos no se relacionan con los nicotínicos, pertenecen a la superfamilia de los receptores que interactúan con las proteínas G, e incluye receptores adrenérgicos y rodopsina.

 

ETIOLOGIA

Lindstrom J, Shelton D, Fujii Y: Adv Immunol 1988; 42:233-384

Hay múltiples factores implicados en la patogénesis de las diferentes formas de MG. Las anormalidades tímicas, incluyendo hiperplasia y timoma se encuentran en una gran porcentaje de MG. Aunque el papel preciso del timo en el procesos autoimune no está bien definido,  se sabe que el timo contiene pequeñas cantidades de AChR, y que es uno de los sitios de la producción de antiAChR. Los AChR en las células mioides tímicas podrían ser el imunógeno iniciante o perpetuante, y se postula que la falta de tolerancia propia frenta a este Ag puede ser desencadenada por infección viral, aunque la evidencia no es conclusiva, porque no se han podido aislar virus o productos derivados del timo.

Pero hasta el momento, lo que inicia y sostiene la respuesta inmune contra AChR se desconoce. Los mecanismos implicados son múltiples implicando al sistema inmune y neuromuscular los cuales afectan la susceptibilidad y el curso de la MG Las células mioides tímicas proveen una potencial fuente de inmunógeno, y la hiperplasia tímica, el timoma, y una respuesta terapeútica con la timectomía sugieren un importante auqnue no bien definido papel para el timo en la MG, aunque no todos los pacientes responden a la cirugía, y la respuesta inmune persistirá después, lo que sugiere que otros antígenmos en el miocito están implicados en la respuesta inmune.

 

ELECTROFISIOLOGIA

A medida que un impulso eléctrico viaja desde el centro a cualquiera de los extrenmos de la fibra, la corriente fluye hacia afuera desde la zona polarizada hacia la despolarizada. El electrodo registrados se vuelve al principio ligeramente positivo en relación con el dce referencia; cuando la región despolarizada se mueve hacia el electrodo resgistrador, ocurre una deflexión negativa. A medida que la región activa se aleja del electrodo la memebrana debajo del electrodo se repolariza lentamente y produce una nueva deflexión positiva, entonces este registro se observa cmo un potencial de acción trifásico. Estos potenciales trifásicos se ven en fibras musculares aisladas.

El EMG normal de un músculo en reposo es eléctricamente inerte, y amedida que se produce reclutamiento de unidades se suman potenciales de unidades motoras individuales que producen una imagen de “patrón de rteclutamiento completo”, que se disminuye en las enfermedades de SNC  o SNP debido a que se recluta un menor número de unidades motoras. en la enfermedad muscular el patrón de reclutamiento permanece completo, pero su disminuye su amplitud entre pico y pico de reclutamiento.

El patrón de reclutamiento completo con amplitud reducida en un músculo débil es uno de los datos más característicos de la MG [Harrison TR: Principios de Medicina Interna 11 Ed, Interamericana, México DF, México, 1989].

El EMG anormal por MG muestra cambios de amplitud y duración reducidas.  Como la transmisión de los impulsos falla progresivamente, el potencial puede ser normal al principio y luego se vuelve miopático a medida que se desarrolla la fatiga. Los potenciales de acción de los músculos débiles en la MG son proporcionalmente miopáticos [el potencial disminuye de tamaño] [Harrison TR: Principios de Medicina Interna 11 Ed,  Interamericana, México DF, México 1989].

En la MG existe un decremento postetánico significativo > al 15 %  con tasas bajas de estimulación eléctrica hasta de 5 estímulos/segundo, con respuestas normales a tasas altas, excepto en las formas clínicas severas en las cuales existen decrementos anormales con altas tasas de estimulación. La facilitación postetánica está presente en el 87 % de los casos, y la respuesta de agotamiento se encuentra en el 37 % aproximadamente.

La estimulación repetitiva nerviosa mide la fatiga muscular documentando un decremento o reducción progresiva  en el tamaño del potencial de acción compuesto  con la estimulación repetitiva. Las respuestas decrementales se evidencian en el 60 % de los pacientes miasténicos.

El EMG de fibra única tiene una sensibilidad del 95 %, pero baja especificidad [Dunn DW, Epstein LG: Decision Making in Child Neurology, Edit. CV Mosby, 1987]  La  EMG de fibra única registran la activación en plazo de microsegundos de la actividad de uniones neuromusculares individuales. Permiten calcular la densidad de las fibras, el número de potenciales de  acción de fibras aisladas que pertenecen a una unidad motora. Los valores de densidad de las fibras están aumentados despues de denervación/inervación.

La prueba de estimulación repetitiva sirve para evidenciar los padecimientos de la unión neuromuscular, pues el tamaño de potencial compuesto de acción muscular producido por un estímulo eléctrico supramáximo al principio es normal, pero despues de unos cuantos estímulos a frecuencias de 2 – 3 Hz, la amplitud del potencial de acción muscular compuesto declina, y esto se incrementa tras del cuarto o quinto estímulo. Este patrón de decremento máximo con el 4 o 5 estímulo, seguido con el incremento con los subsiguientes estímulos es característico de la MG. Este defecto semeja al del bloqueo parcial producido por el curare y refleja el trastorno de la unión sináptica después de la unión. Esta declinación progresiva en el potencial de acción muscular compuesto también se ve en la poliomielitis, en la esclerosis lateral amiotrófica, la miotonía y otras enfermedades de la placa mioneural, pero en estos no se ve el patrón de decremento – incremento típico de la MG.

En el síndrome miasténico de Eaton – Lambert, la estimulación repetitiva causa una facilitación de la trasnmisión; la estimulación rápida con frecunecias de 20 – 30 Hz, causa un aumento de progresivo de los potenciales de acción muscular compuestos, que son pequeños o están ausentes en el primer estímulo hasta una amplitud casi normal. Esta respuesta de facilitación no se ve afectada por los fármacos anticolinesterásicos, pero puede ser invertida por el clorhidrato de guanidina. El defecto de la transmisión en este síndrome se localiza antes de la unión neuromuscular y se debe a una liberación defectuosa de los quanta de ACh, con un patrón similar al que causa la toxina botulínica o los aminoglicósidos [Harrison TR: Principios de Medicina Interna  11 Ed Interamericana 1989].

LA RESPUESTA A ACETILCOLINA

Lester, H: Sci Am 1977; 236:106 – 118

En 1921 Otto Loewi  mostró demostró la participación de neurotransmisores en la transmisión sináptica.

Hoy se sabe que la acetilcolina ACh tiene diversos efectos fisiológicos atribuíbles a la presencia de receptores específicos en la membrana postsináptica  o en las células bblanco. El receptor actúa por transducción, produciendo la apertura de canales ionóforos que permiten el paso de sodio y potasio, una vez producida la unión de ACh.

En la unión neuromuscular, en las fibras nerviosas motoras se pierde la vaina de mielina y se producen las ramificaciones, que son pequeñas terminales; en esta región la cobertura la hace una célula de Schwann  que literalmente la abraza y origina las terminales. Cada terminal nerviosa está alojada en estrías poco profundas [shallow gutter] que son parecidas a depresiones en la membrana del miocito. La interfase entre las terminales nerviosas y la membrana del miocito esta separada por una hendidura llena de líquido, de 500 angstroms de espesor. Cada 10.000 angstroms a lo largo de la terminal nerviosa hay áreas especializadas que contienen microvesículas que contienen alrededor de 10.000 moléculas de ACh. En el lado de la membrana muscular, se encuentran yuxtapuestas los pliegues de unión, que son invaginaciones profundas. En las crestas de estas invaginaciones y en menos proporción en los valles, están los receptores de ACh.

Cuando llega un impulso en la zona de la terminal presináptica se produce entrada de iones de calcio, los que inducen que varios cientos de vesículas o quanta conteniendo ACh se unan con la membrana en regiones especializadas llamadas zonas activas, y liberando las moléculas de ACh hacia la hendidura sináptica. Estas moléculas difunden rápidamente por la hendidura hacia la membrana muscular donde se unen con los receptores.

En respuesta a un impulso en la terminal presináptica, aprox. 100 vesículas o quanta liberan su contenido de ACh sincrónicamente. En 0,3 mseg después de la liberación de ACh de un quanta, se produce la apertura de 2000 ionóforos en la membrana del músculo, facilitando el influjo de sodio y eflujo de potasio, correspondiendo esto a una despolarización, que se conoce como el potencial de placa terminal, o potencial excitatorio postsináptico, que en circunstancias normales excede el valor umbral, y se inicia un impulso que se extiende por toda la membrana del miocito.

Como se liberan alrededor de 100 quanta o vesículas, se producen simultáneamente 100 potenciales de placa terminal cuya sumatoria es un potencial excitatorio postsináptico que dispara el impulso en la membrana celular del miocito y causa la contracción. Entonces se puede concluír que que el potencial de placa es el producto de aproximadamente 200.000 ionóforos de receptor abiertos con un flujo de iones en la membrana  muscular cercano a los tres mil millones.

Las moléculas transmisoras podrían demorarse [linger] en la hendidura sináptica, avanzando a saltos [hopping] desde un receptor hasta otro y abriendo los ionóforos, de no ser por la acetilcolinesterasa que cliva la molécula en acetato y colina. Esta enzima está asociada con una matriz laxa de colágeno y mucopolisacárido que facilitan su paso en la hendidura sináptica y en los pliegues de unión. La acetilcolinesterasa destruye un tercio de las moléculas de de ACh antes de que se unan a los receptores, y metaboliza el resto después de 1 msg cuando dejan los receptores después de haberse ligado a ellos. La rapidez de este proceso con el que la ACh se liga y se inactiva permite que ocurra varios cientos de veces en un segundo.

 

RECEPTOR DE ACETILCOLINA

Lester H: Sci Am 1977; 236: 106 – 118; Lindstrom J, Shelton D, Fujii Y: Adv Immunol 1988; 42: 233 – 284

La función de la transmisión neuromuscular es amplificar las pequeñas corrientes de la conducción nerviosa para asegurar que se iniciará el potencial de acción en la mucho mayor fibra muscular para conducir la señal al aparato contráctil [Lindstrom et al].  El receptor de ACh es una gran molécula proteica con regiones hidrofóbicas en las zonas donde atraviesa la membrana celular. Tiene adheridas algunas moléculas de azúcares. Este receptor exhibe cambios conformacionales en respuesta a la unión de ACh.

La ACh se puede considerar un efector de la molécula receptora en la membrana; la molécula efectora es estructuralmente diferente de la molécula en la cual actúa la enzima, y se liga a la enzima en un sitio distante del implicado en la catálisis, e induce cambios conformacionales en la estructura tridimensional. Se podría considerar que la apertura y el cierre del ionófor son la actividad catalítica de la enzima [receptor de ACh] y tiene cambios conformacionales en respuesta a ACH, permitiendo paso de iones.

Karlin y Changeux consideraron que el receptor podría oscilar entre dos conformaciones, una forma activa asociada con la apertura de los ionóforos, y una forma inactiva asociada con los ionóforos cerrados. En la ausencia de ACh o de agonistas, el equilibrio en la población de los receptores se orientaría hacia la forma cerrada. Los agonistas se unirían a la forma activa y cambiarían el equilibrio y permitirían la apertura de los ionóforos, mientras que los antagonistas se unirían a las formas inactivas cambiando el equilibrio de los ionófors hacia la forma cerrada [Lester H]. Este ionóforo o canal catiónico es un componente integral del receptor [Lindstrom et al].

Es de interés citar el fenómeno conocido como “desensibilización” en el cual una receptor con exposición prolongada a un agonista, ya no abre los canales y no permite el paso de iones. Este fenómeno no es significativo en la escala de milisegundos, pero tiene relevancia clínica, por ejemplo el decametonio es normalmente un agonista, pero por vía parenteral desensibiliza los receptores  y causa relajación muscular. Este fenómeno se puede explicar porque la unión de los agonistas que producen desensibiliazción aunque es más fuerte se produce a una rata más lenta. Entonces el receptor tendrá una tercera confornmación además de la activa y la inactiva, que es la desensibilizada.

Hay dos tipos de sitio de unión del AChR a la molécula de ACh, una porción  grande y una pequeña, que están presentes en igual cantidad en el receptor, pero difieren en su afinidad por los agonistas [Lester H.]. Dos moléculas de ACh pueden unirse simultáneamente a estos dos sitios de unión en el AChR y activarlo; aunque la secuencia delas dos subuniddes alfa es la misma, hay una conformación diferente y los agonistas se unen más a una de las porciones [Lindstrom et al].

La conductancia eléctrica promedio en un miocito se explica en la apertura simultánea de 40.000 canales iónicos del AChR, y ocurre la entrada de aprox 12.000 iones en la zona postsináptica cada msg que el canal permanece abierto.

Además se ha demostrado que a temperatura ambiente un canal de receptor permanece abierto por un msg cuando el agonista es ACh, un 50 % más prolongado cuando el agonista es suberidilcolina y un tercio más prolongado cuando el agonista es carbacol [agonista que no es inactivado por la acetilcolinesterasa]. Los canales triplican su permanencia abiertos por cada 10° Celsius de descenso. Los antagonistas no cambian la conductancia del canal, sino disminuyen la frecuencia de los fenómenos de apertura. Por otra parte, también es de interés que los canales de los receptores se cierran más rapidamente cuando la membrana está despolarizada.

A temperatura de 15°C y con voltaje de -90 mV [el potencial de la membrana en reposo], se encontró que la ACh abre el canal ionóforo del receptor por espacio de 3 msg en promedio. Una vez el canal se cierra, niveles de ACh de 30 micromoles/L los reabren en 3 msg. Cuando se emplean otros agonistas, a medida que aumenta su concentración, los canales se abren más frecuentemente, y la rata de apertura es independiente del potencial de membrana. Una vez se libera una qanta de ACh hacia la hendidura sináptica, los niveles no son de 30 micromoles/L, sino por los menos 10 veces más, de 300 micromoles/L, por espacio de 0,3 msg. Los receptores expuestos a estas altas concentraciones por estos 0,3 msg en la mitad o 3/4 abren los canales. De la población de receptores, más de la mitad se abren una vez selibera un quanta de ACh en 0,3 msg.

La ACh probablemente deja el receptor en cuanto el canal de iones se cierra, y una vez libre en la hendidura sináptica, se inactiva; así se alista la sinapsis para el siguiente estímulo presináptico y se previene que los canales de los receptores hagan cortocircuito con los impulsos que van por la membrana e interfieran con su propagación.

 

ESTRUCTURA ANTIGENICA DEL RECEPTOR DE ACETILCOLINA

Lindstrom J, Shelton D, Fujii Y: Adv Immunol 1988; 42:233-284

Los anticuerpos se dirigen principalmente contra la zona inmunógena [main immunogenic region, MIR] en la superficie extracelular de las subunidades alfa. Es una zona con varios epitopes, compleja, de la cual se desconoce el papel normal. Los anticuerpos directos contra AChR no tienen efecto en su función, pero pueden causar MG transmitida pasivamente. Los anticuerpos monoclonales contra MIR del mismo modo no alteran la conductancia ni la duración de la apertura del canal catiónico.

Además no se pueden unir en forma cruzada a las subunidades alfa, pero si a otras subunidades otros AChR.

En cuanto a los epitopes involucrados en la respuesta inmune [a] hay múltiples epitopes para las células T, pero predominan los de las subunidades alfa [b] hay reacción cruzada entre las diferentes subunidades alfa beta, gama, delta [c] los epitopes para los linfocitos T y los B son diferentes [d] los epitopes que reconocen los linfocitos T están unidos a proteínas de clase II del MHC. Los LT reconocen péptidos que no son reconocidos por anticuerpos; los LB pueden procesar y presentar el Ag a los LT. Los LT reactivos con AChR  reaccionan con varias subunidades, aunque generalmente lo hacen con las alfa suelen también reaccionas con AChR de otras especies [por ejemplo los de humanos reacciona con los de pez torpedo], pero hay poca reactividad cruzada con las diferentes subunidades.

Sin embargo, en algunos pacientes con MG es posible detectar anticuerpos que se unen al receptor cerca al sitio de unión de la ACh e indirectamente afectan la función del receptor.

En algunos otros casos la fuente endógena del AChR son los extrajuncionales, como los que se podrían hallar en el músculo denervado o en las células mioides tímicas, o una céluala transformada que exprese AChR. Los anticuerpos contra AChR no son de origen monoclonal y el  mimetismo molecular juega un papel importante en el desarrollo de la MG. Los anticuerpos contra los componentes contráctiles de las células mioides tímicas, sugiriendo que estos anticuerpos encuentran un inmunógeno diferente y crítico que es el AChR. Las células mioides tímicas en MG producen AChR extrajuncional.

Estos anticuerpos contra AChR nicotínico de músculo, tienen poca reactividad con los receptores neuronales a pesar de ser encontrados en LCR.

En la forma de MG inducida por penicilamina, se han demostrado anticuerpos contra AChR y la pérdida de AChR en las uniones mioneurales, fenómenos que revierten hacia los 8 meses posterior a la suspensión de penicilamina. Se ha postulado que la penicilamina altera las proteínas del huésped y se pierde tolerancia antigénica por la presenciade estos neoantígenos proteicos.

También se describe MG posterior a transplantes de médula ósea.

 

EFECTOS DE LOS ANTICUERPOS EN AChR

[Lindstrom J, Shelton D, Fujii Y: Adv Immunol 1988; 42:233-284]

En los pacientes con MG los anticuerpos se unen insidiosamente a la placa mioneural, en espacios prolongados de tiempo. Estos antiAChR están en exceso en relación a la cantidad de AChR. La cantidad de estos AChR se reduce hasta la mitad o menos, y los receptores restantes tienen anticuerpos ligados. La membrana postsináptica se simplifica y también se demuestra fijación de complemento.

La respuesta autoinmune permanece durante años, y esto puede resultar en un proceso de denervación focal. Parece haber una historia natural en que la respuesta inmune se intensifica durante 1- 2 años, y luego disminuye lentamente, aunque esto es difícil de documentar en casos individuales.

Los antisueros contra AChR no afectan la función del receptor, pero disminuyen la población de estos por un mecanismo de modulación antigénica, facilitando su destrucción por enzimas lisosomales, y por lisis focal de la membrana postsináptica.

La cantidad de los receptores perdidos explica la debilidad observada, aunque también la unión de los anticuerpos a los sitios de unión de la ACh puedepotencialmente inhibir la neurotransmisión.

Los músculos extraoculares son vulnerables porque tienen disminuído el factor de seguridad para la transmisión neuromuscular. Además las placas mioneurales están simplificadas y tienen una rata de despolarización promedio bastante alta. El factor de seguridad permite explicar también porque en MG se pueden tolerar títulos altos de anticuerpos. En neonatos hay niveles altos de antiAChR, pero no muestran compromiso mayor debido a que la ofensa inmunológica es pasajera y esta simultáneamente incrementa la síntesis de AChR y la reinervación.

Las uniones neuromusculares responden a los anticuerpos aumentando la síntesis de AChR; los factores que afectan la conductancia iónica, o la contractilidad pueden también cambiar por influencias hormonales, que también pueden afectar la síntesis de anticuerpos.

Se han citado casos de producción antiAChR por linfocitos de médula ósea por un mecanismo independiente a estiulación tímica, por lo que se plantea que la médula ósea pueda actuar como un sitio primario de respuesta autoinmune [Fujii Y, et al: Neurology 1985;35:577-579]

 

SINDROMES MISTENICOS CAUSADOS POR FARMACOS

Harrison TR: Principios de Medicina Interna 11 Ed. Editorial Interamericana, México DF, 1989; pp 2539.

Son raros en la clínica. Suelen asociarse con medicaciones como tetraciclina, polimixina, aminoglicósidos, antiarrítmicos como procainamida, quinidina, betabloqueadores como propranolol, timolol,  fenotiacinas, litio, trimetafán, metoxiflurano y magnesio. Estos fármacos administrados producen disminución del factor de seguridad en la transmisión neuromuscular. Se debe tener en cuenta que estos fármacos también pueden potenciar los bloqueantes neuromusculares empleados durnate anestesias.

El envenenamiento con isecticidas conteniendo anticolinesterásicos de acción prolongada originan acumulación de ACh en las terminales mioneurales centrales, muscarínicas y nicotínicas, lo que puede producir alteraciones sensitivas, efectos muscarínicos [ver crisis colinérgicas], y adicionalmente debilidad muscular. El tratamiento en estos casos es soporte ventilatorio, atropina a dosis de 2 – 4 mg IM, repetidos según sea necesario y PRALIDOXIMA a dosis de 1 gr IV, que se puede repetir a los 20 minutos si es necesario.

La penicilamina puede provocar la MG por mecanismo autoinmune, se menciona en el receptor de ACh, y en los efectos de los anticuerpos en el receptor de ACh.

 

DIAGNOSTICO

MG se ha diagnosticado frecuentemente con base en la evaluación subjetiva de la debilidad muscular y la fatigabilidad,por la evaluación subjetiva  de la mejoría de la debilidad muscular producidad por anticolinesterásicos de corta acción, en conjunto con un EMG con respuesta decremental que puede ser mejorada con un anticolinesterásico.

Una de las mejores técnicas diagnósticas es la detección de los antiAChR, porque demuestran una respuesta autoinmune contra AChR, y permiten descartar otro tipo de compromiso autoinmune contra componenetes de la unión neuromuscular, y la miastenia congénita.

Los antiAChR están presentes en aproximadamente el 90 % de casos de MG generalizada. Los títulos de los anticuerpos varían ampliamente, y en los pacientes con síntomas oculares se encuentran los valores más bajos, en contraste con los que tienen timoma, que tienen los títulos más elevados [Lindstrom J et al: Adv Immunol 1988; 42:233-284]

 

SINDROME MIASTENICO DE EATON – LAMBERT

[Harrison TR: Principios de Medicina Interna 11 Edición, Editorial Interamericana, México, 1989; pp 2537]

Es un trastorno de tipo autoinmune adquirido, que se acompaña de disminución de la liberación de los quanta. El almacenamiento presináptico y la respuesta postsináptica a los quanta de ACh permanece normal.

Se asocia a carcinoma en el 72 % de los casos en hombres, y en  32 % de las mujeres, y es raro antes de los 40 años de edad. Más del 80 % de los tumores son carcinomas de CELULAS PEQUEÑAS DEL PULMON, y ocasionalmente el síndrome se presenta hasta 3 años antes de la aparición del tumor.

Hasta en una tercera parte de los pacientes el síndrome no se asocia a tumor y se presenta a cualquier edad.

El origen autoinmune se basa en la respuesta a los inmunosupresores y la plasmaféresis, la preesencia de autoanticuerpos específicos de órgano, y la transferencia pasiva de la enfermedad de hombre a ratón con anticuerpos de la clase IgG.

Clínicamente hay debilidad y fatigabilidad en los músculos proximales de miembros y tronco, quedando respetados los músculos extraoculares y bulbares. Los MsIs se afectan más que los superiores, los reflejos son hipoactivos o ausentes en la mayoría de los pacientes. En la mitad de los pacientes se puede presentar compromiso autonómico del tipo de boca seca, impotencia, ortostatismo, reflejos pupilares alterados.

En el EMG la amplitud del potencial nerviosos producido por una solo estímulo es anormalmente pequeña, la estimulación con frecuencias de 2 Hz causa decremento, pero con frecuencias mayores a 10 Hz o el ejercicio voluntario se ve mejoría de la respuesta, de modo que el potencial logra una amplitud normal.

Los anticolinesterásicos son de poca utilidad. El clorhidrato de guanidina a dosis de 10 mg/kg/día o la 3-4 diaminopiridina a dosis de 1 mg/kg/día aumentan la liberación de los quanta de ACh y mejoran la sintomatología. El tratameinto óptimo de los casos no neoplásicos se hace mejor con dosis alternas de prednisona y 2 mg/kg/día de azatioprina.

 

TRATAMIENTO

En MG el tratamiento es de tipo paliativo, dirigido a mejorar la calidad de vida. Idealmente el tratamiento debiera eliminar la respuesta autoinmune anormal , permitiendo continuar la capacidad de respuesta contra antígenos normales., y debe tener un efecto perdurable, sin recaídas al suspender el tratamiento, objetivos que hasta el momento no se han logrado.

El tratamiento se ha basado en las siguientes alternativas:

[a] administración de anticolinesterásicos, se emplean prostigmina, piridostigmina (Mestinón), Ambenonium (Mytelase).

La prostigmina [neostigmina] viene en tabletas de 15 mg, se administra c/8 – 6 horas, en casos leves, se ajusta la dosis en casos más graves. Cuando hay trastornos de la deglución, se usa la vía IM. 1,5 mg equivalen a 15 mg, se aplica 3 0 4 veces al día dependiendo del estado.

Los efectos secundarios son de tipo muscarínico, como cólicos y diarrea por aumento de peristalsis, naúseas, vómito, y de tipo nicotínico, con fasciculaciones. Si estos aparecen, se asocia atropina a dosis de 0,25 – 0,5 mg/día.

La piridostigmina [Mestinón] posee acción más prolongada, por lapso de 3 – 4 horas, pero menos intensa que la prostigmina. Se prepara en grageas de 10 – 60 mg. La dosis de 60 mg equivale a 15 mg de prostigmina. Tiene la ventaja de causar menos efectos tóxicos por menores efectos muscarínicos, es de acción más prolongada y persiste durante la noche.

El ambenonio es un anticolinesterásico de acción prolongada, con menos efectos secundarios que la prostigmina, pero mayores que los de la piridostigmina. Los comprimidos vienen de 10 y 25 mg. Se obtienen efectos semejantes a 15 mg de prostigmina con dosis entre 5 – 7,5 mg de ambenonio, o 60 mg de piridostigmina. Se recomienda empezar con dosis de 5 mg y aumentar gradualmente.

En los casos leves se puede iniciar con piridostigmina o con ambenonio, en los casos graves se requerirá asociación de la prostigmina.

[b] Fármacos adyuvantes: estos incluyen la efedrina y el cloruro potásico, por sus efectos anticuráricos, porque pueden potenciar la acción de los anticolinesterásicos. La efedrina se usa a dosis de 25 – 30 mg TID; el cloruro potásico se emplea a dosis de 3 gramos 2 – 3 veces/día.

[c] Timectomía: aumenta el número de remisiones y mejora el curso clínico de la enfermedad. la mejor respuesta se presenta en mujeres jóvenes, con timo hiperplásico y títulos altos de anticuerpos. El timoma es indicación absoluta de cirugía porque frecuentemente es un tumor invasor. Se demuestra bien en radiografías de tórax combinadas con tomografías lineales de mediastino. En el postoperatorio se puede emplear la piridostigmina inyectable por vía IM con dosis de 1/30 de la dosis VO, o el metilsulfato de neostigmina a dosis 1/15 de la VO.

Durante la operación y en las ocho horas siguientes, se administra prostigmina 15 mg en dilución en SSN, para evitar efectos cardiovasculares.

El epitelio medular tímico frecuentemente se encuentra hipoerplásico, y preenta folículos linfoides con centros activos germinales. Además las células mioides tímicas contienen AChR extrajuncional que puede teóricamente ser la fuente del antígeno, auqnue se ha demostrado que estas células no parecen ser el foco de la estimulación inmunológica en el timo [Lindstrom J et al: Adv Immunol 1988; 42:233 – 284]

[d] Esteroides: el tratamiento con prednisona en días alternos induce remisión, o mejora la enfermedad en más de la mitad de los pacientes. Se emplean 70 mg en días alternos, y el tiempo que se requiere para evidenciar mejoría es de aproximadamente 5 meses. Una vez obtenida esta fase, se dismunyuen gradualmente los esteroides hasta llegar a una dosis mínima de sostén.

Se recomienda su empleo [Lindstrom J et al: Adv Immunol 1988; 42:233] en casos que no haya respuesta a anticolinesteráscios o timectomía. El mecanismo por el que inducen mejoría clínica es desconocido, parece que disminuyen las concentraciones de anticuerpos.

[e] Azatioprina: empleada en dosis de 150 – 200 mg/día también induce remisión o mejoría significativa en más de la mitad de los pacientes, aunque es difícil evaluar enb algunas serires si esta mejoría se debió al uso concomitante de la prednisona o a timectomía. El pazo en que se aprecia la mejoría es de 3 meses.

[f] Plasmaféresis: se recomienda en la MG generalizada o fulminante [III], o en la rebelde a otras formas de tratamiento. Los cambios diarios de 2 litros de plasma disminuyen el título de anti AChR en pocos días. Pero no confiere protección a largo plazo cuando se compara con inmunosupresores.

 

CRISIS MIASTÉNICA

El paciente se vuelve resistente a los efectos de los anticolinesterásicos, lo que obliga a aumentar las dosis. Las crisis colinérgicas o intoxicación anticolinesterásica se caracterizan por excesiva debilidad y se deben diferenciar de las crisis miasténicas: se acompañan de síntomas de intoxicación muscarínica, como naúseas, vómito, diaforesis, diarrea, aumento de secreciones bronquiales, miosis, lacrimeo, y de tipo nicotínico como calambres y gran debilidad, con compromiso de los músculos respiratorios, y hay efectos tóxicos en SNC como ansiedad que luego progresa a somnolencia, estupor y coma. Este cuadro se debe a que los anticolinesterásicos aumentan los niveles de acetilcolina y esta causa sobrestimulación en la musculatura lisa y nicotínica en el músculo estríado y en las glándulas. La estimulación nicotínica con pequeñas dosis estimula la actividad neuromuscular, ya grandes dosis la deprime. Esto debido a que el exceso del anticolinesterásico causa aumento de la acetilcolina de tal modo que deja a la membrana en fase despolarizad a prolongada y se origina un “bloqueo en fase despolarizada”.

Las crisis colinérgicas se empeoran con los anticolinesterásicos.

Las crisis miasténicas se caracterizan por excesiva debilidad y aparición brusca de disnea e imposibilidad para la deglución, no se acompaña del cuadro de toxicidad muscarínica ni nicotínica, pero a veces se les asocian súbitamente las crisis colinérgicas y la diferenciación clínica es imposible. Para esto se emplea la prueba del TENSILON [edrofonio]. Se inyecta 1 – 2 mg IV, con máximos efectos observables hasta 5 – 10 minutos después de su aplicación, y en las crisis solo existen dos respuestas. Si el paciente se mejora, se trata de una crisis MIASTENICA si se empeora o no hay efectos, se trata de una crisis COLINERGICA. Esta aplicación de Tensilón también sirve para saber si la dosificación de anticolinesterásicos es adecuada. Si el paciente mejora, la dosis es escasa, si empeora es excesiva, y si no hay cambios, la dosis es la óptima.

Las crisis colinérgicas se tratan con anticolinérgicos como la atropina, admnistrada por vía SC o IV, empezando con dosis de 1 mg, que se puede repetir varias veces, si el paciente no mejora, se realiza intubación y ventilación asistida.

  Las crisis miasténicas se tratan con Tensilón, por sus acción rápida, y con grandes dosis de prostigmina o mestinón IV, también con ventilación asistida. Se debe tener en cuenta que las grandes dosis de una crisis miasténica pueden causar una crisis colinérgica, de modo que los pacientes con difucltad creciente para respirar, alimentarse o eliminar las secreciones, y que no responden a dosis relativamente altas de anticolinesterásicos, se tratan suprimiendo la medicación, además de las medidas generales de soporte. La resistencia al tratamiento IV suele desaparecer en pocos días.
Nota: Esta información tiene como objetivo orientar al paciente y no reemplaza el adecuado consejo y tratamiento médico por un profesional idóneo.

Referencias

Dunn DW, Epstein LG: Decision making in Child Neurology Edit CV Mosby, 1987
Fujii Y, et al: Neurology 1985;35:577-579
Harrison TR: Principios de Medicina Interna 11 Edición, Editorial Interamericana, México, 1989; pp 2537
Lester H: Sci Am 1977; 236: 106 – 118
Linstrom J, Shelton D, Fujii, Y: Adv Immunol 1988; 42:233-284
Vergara I, Lorenzana P, Lizarazo J, Palma R, de la Hoz J, Castro A, et al: Acta Neurol Col 1988; 4:115-120

Recursos en la web

http://morfoudec.blogspot.com/2008/07/microscopa-virtual-msculo-esqueltico.html Muy interesante blog con excelentes imágenes de morfofisiopatología de miastenia.
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000712.htm Página del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos, sobre Miastenia Gravis.
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También este Knol vendría muy bien en la colección Neurología
Last edited Oct 4, 2010 6:23 PM

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Alejandro Melo-Florián

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