Aspectos sobre SIDA


Aspectos sobre SIDA

ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D.
Especialista en Medicina Interna
Bogotá D.C. – Colombia
Se trata sobre aspectos históricos, las características relevantes del virus, evaluación diagnóstica del paciente y compromiso en diferentes órganos.


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Knoles en Infectología por Alejandro Melo MD
Miembro de Asociación Colombiana de Infectología – ACIN

Sobre el autor


ASPECTOS HISTÓRICOS

   Fué reconocida primero como entidad clínica en 1981, debido a los altos requerimientos de pentamidina por personal médico en Nueva York y San Francisco para tratamiento de casos de neumonía por Pneumocystis carinii (Enlace a foto de microorganismo en pulmón ) lo que hizo sospechar una forma inusual de deficiencia inmune, de modo que los epidemiólogos del Center for Disease Control [CDC] encontraron inicialmente una prevalencia de población de homosexuales [5] y definida por el CDC [Centers for Disease Control] en 1982 como “una enfermedad moderadamente predictiva de un defecto en la inmunidad mediada celularmente, ocurriendo en personas que no tengan causas conocidas que expliquen resistencia disminuída  a esa enfermedad”.
Microfotografía de Pneumocystis carini.  Fuente: CDC/Lois Norman
En 1984 se aisló el virus causal, identificado en Francia por el grupo liderado por Jean Luc Montagnier y en Estados Unidos por el grupo liderado por Robert Gallo, como una cepa de virus linfocitotrópicos humanos [sigla en inglés HTLV de Human T Lymphotrophic Virus] de la familia de los retrovirus, denominado inicialmente como virus linfocitotrópico de células T tipo III [HTLV-III] por Gallo, y virus asociado a linfadenopatía [LAV de lymphadenopathy-associated virus] luego nombrado como virus de inmunodeficiencia humana [HIV], al conocerse más sobre su naturaleza [1, 15].

 

CARACTERISTICAS DEL VIRUS

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida es causado por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 [HIV 1], el cual es un retrovirus que pertenece a la familia de los lentivirus[1]. Esta familia Lentivirinae causan infecciones crónicas indolentes que tienen un gran período de latencia clínica, compromiso de sistema nervioso central, y viremia persistente.

Existen cinco tipos conocidos de retrovirus humanos, conocidos también como virus linfocitotrópicos T humanos. Incluyen: HTLV-1, causante de leucemia/linfoma de células T en adultos; HTLV-2, que fué aislado de un caso de leucemia de células peludas; HTLV-3, denominado HIV-1; HTLV-4 también conocido como HIV-2; y el HTLV-5, que ha sido asociado con la micosis fungoide [16].

Los retrovirus poseen RNA monocatenario con envoltura. Tienen la capacidad de producir DNA en las células del huésped, proceso conocido como transcripción reversa, realizado por la enzima transcriptasa reversa, que es una DNA polimerasa. Otra enzima viral conocida como endonucleasa incorpora esta copia de DNA [cDNA] en el genoma del huésped como un provirus [16].

  El HIV se compone de un core central de RNA diploide rodeado por una envoltura lípida esférica. El genoma viral tiene tres componentes estructurales, que son los genes Pol, gag, env que codifican las proteínas esenciales. Pol produce la polimerasa de DNA y la endonucleasa, gag codifica la síntesis de p24, que se encuentra en el core  y envuelve el RNA viral, env produce dos glicoproteínas que forman parte de la envoltura y son gp 41 y gp120. Otros genes importantes en funciones regulatorias incluyen el tat [transactivador] que produce una proteína que mejora la replicación viral; el nef [negative factor] que está en algunas cepas de HIV, frena la replicación viral; el vif [virion infectivity factor] codifica una proteína que permite la gemación de la progenia viral en la célula del huésped y por tanto, su infectividad. Otros genes regulatorios son el vpu, también requerido para una adecuada gemación, y el vpr, que parece ser una activador transcripcional débil [16]. 

IMPORTANCIA Y COMPLEJIDAD DE LA EXPRESION GENÉTICA DE LOS LENTIVIRUS

La extensión de la expresión genética de los lentivirus es el principal determinante de la persistencia y del curso de la enfermedad. Además de los genes que forman las partículas virales [los genes gag, env], y de los que replican el genoma [genes pol], hay otros genes arracimados hacia el centro del genoma, que regulan la traducibilidad del mRNA. Todos los productos de los genes regulatorios actúan en el terminal 5′ de un dominio llamado de repetición terminal larga [Long Terminal Repeat] del provirus,  que también tiene elementos que responden a proteínas producidas en linfocitos T activados [17].

Una vez hecha la transcripción reversa y formado el DNA, su unión al DNA del huésped establece la infección. Debido a que los retrovirus no son citolíticos, tienden a causar infecciones crónicas.

El proceso de recombinación del provirus altera la estructura de los proto-oncogenes celulares y los dota de la capacidad de transformación celular; el potencial oncogénico se expresa muy lentamente, y se considera que se media por mutagénesis insercionales de los protooncogenes del huésped al integrarse el provirus [18].

DEFINICION DE SIDA Y COMPLEJO RELACIONADO CON SIDA [ARC]

La definición original de SIDA descrita antes de la disponibilidad de pruebas de laboratorio se basaba en (a) el desarrollo de enfermedades oportunistas  que indicaran déficit de inmunidad celular [sarcoma de Kaposi, PCP, otras infecciones opoirtunistas] (b) inmunosupresión no explicable por otras causas. Estos criterios se modificaron en 1985 para incluír enfermedades oportunistas adicionales en el contexto de evidencia bien serológica o virológica de infección por HIV [16].

Los pacientes con serología desconocida o no conclusiva se diagnostican de SIDA por la presencia de enfermedades indicadoras  que impliquen inmunosupresión profunda. Si hay prueba de anticuerpos positiva se consideran con SIDA si hay además de la enfermedad que indique inmunosupresión algunas patologías de tipo infeccioso en particular.

Los pacientes con pruebas de anticuerpos negativas tienen SIDA  cuando en ausencia de otras causas de inmunodeficiencia tienen PCP, alguna de las enfermedades indicadores en la primera columna y un recuento de linfocitos CD4 menor a 400/mm3.

TABLA N° 1 .ENFERMEDADES INDICADORAS PARA EL DIAGNOSTICO DE SIDA
                                                                            Sin serología de    Con prueba de Anticuerpos
                                                                              HIV conocida       positiva contra HIV

 

                                                                                 Diagnóstico           Diagnóstico    Diagnóstico
                                                                                 definitivo                definitivo        presuntivo
Infecciones bacterianas multiples o recurrentes                 X    
Candidiasis de esófago o bronquial                X                    X  
Coccidioidomicosis                   X    
Criptococosis extrapulmonar                X                    X  
Criptosporidiosis crónica                X      
Citomegalovirus                X                    X  
Herpes: infecc. crónica visceral/ mucocutánea                X      
HIV: encefalopatía                   X    
HIV: caquexia                   X    
Histoplasmosis                   X    
Isosporiasis crónica                   X    
Leucoencefalopatía multifocal progresiva                X                     X  
Linfoma primario de SNC                X                     X  
Linfoma indiferenciado no- Hodgkin                   X    
Micobacteriosis atípicas o diseminadas                X                     X  
Neumonía por Pneumocystis carinii                X                     X  
Neumonitis linfoide intersticial                X                     X  
Sarcoma de Kaposi                X                     X  
Septicemia recurrente por Salmonella                   X    
Toxoplasmosis de SNC                X                     X  
Tuberculosis extrapulmonar                   X    

Modificada de Referencia [16].

El sistema del Centro para Control de Enfermedades [CDC] en Atlanta, incluye 4 categorías  que incluyen (a) infección primaria por HIV (b) infección asintomática (c)  síndrome de linfadenopatía y (d) otras enfermedades, esta última categoría incluye la caquexia, enfermedad neurológica,  infecciones que definen SIDA, malignidades asociadas a SIDA [16].

Esta ha tenido varias modificaciones, en la actualidad se propone un nuevo sistema de clasificación y de definición de casos de SIDA.

Clasificación de 1992 de la CDC para la infección por HIV

Categorías de Laboratorio

Categoría 1     Conteo de CD4 > 500 céls/mm3

Categoría 2     Conteo de CD4 entre 200 – 499 céls/mm3

Categoría 3     Conteo de CD4 < 200 céls/mm3

Categorías clínicas

Categoría A   Infección asintomática, linfadenopatía persistente generalizada, infección por HIV aguda primaria.

Categoría B     Condiciones sintomáticas no incluídas en la vigilancia de casos de la CDC de 1987 que son juzgadas por el médico como relacionadas con HIV, como sepsis, endocarditis bacteriana, TBC pulmonar, displasia cervical o carcinoma, candidiasis vulvovaginal, etc.

Categoría C     Cualquiera de las 23 condiciones listadas en la definición de casos de la CDC de 1987 [Ver tabla N° 1].

Se espera que la definición revisada de casos aumentará los casos reportados en mujeres, AVP [Adictos por vía parenteral], negros e hispanos [1].

  La estadificación de los pacientes con base en el conteo de linfocitos CD4 es la de mayor valor práctico para el clínico.

EPIDEMIOLOGIA DE LA INFECCION POR HIV.

En 10 años el HIV se ha vuelto una pandemia, afectando cualquier grupo de población, con rápidas tasas de extensión en países desarrollados. La transmisión ocurre bien por contacto sexual [hetero u homosexual], exposición a sangre o derivados sanguíneos contaminados, o perinatalmente. La transmisión heterosexual es el momento la principal forma de transmisión [1].

En los 11 años de lapso desde el primer reporte de SIDA en Junio de 1981 hasta Junio de 1992 [2], el SIDA ha causado 152.153 defunciones, con aproximadamente 78.026 reportes de SIDA reportados por el CDC. En 1991 la OMS que mundialmente podrían estar infectados con el HIV alrededor de 10 – 11 millones de personas, y aproximadamente 1 millón de estas personas se infectarían en USA [2].

Sin embargo la prevalencia y la incidencia son difíciles de calcular, aunque en general es un enfermedad de reporte obligatorio, la definición de SIDA ha cambiado con el tiempo.

Actualmente es una de las principales causas de muerte en hombres y mujeres menores de 45 años y en niños menores de 5 años. En USA el grupo de AVP está incrementando, y en conjunto con sus contactos sexuales, es el de mayor riesgo en USA y Europa, mientras que en los países en vías de desarrollo la transmisión por vía heterosexual se ha convertido en el principal modo de transmisión. La presencia de úlceras genitales concurrentes, ya sea por chancroide o sífilis facilitan la difusión de HIV-1 [3].

Hacia 1993 se estima que habrá entre 390.000 – 480.000 nuevos casos de SIDA, de los cuales fallecerán aproximadamente entre 285.000 – 340.000, aunque es probable que estas cifras se puedan alterar por el desarrollo de medicaciones [3].

El SIDA es la segunda causa de mortalidad en el grupo de hombres entre 25 – 44 años, después de las lesiones accidentales [2].

INFECCION AGUDA POR HIV.

En individuos con desarrollo reciente de la infección en un período de 1 – 3 semanas, se da un cuadro de enfermedad semejante a virosis/mononucleosis: habrá cefalea, dolor retroorbitario, mialgias, dolor de garganta, fiebre, adenopatías y exantema macular no pruriginoso comprometiendo tronco y extremidades. En algunos casos habrá candidiasis oral y ulceraciones, bien en el esófago o en el canal anal, ocasionalmente se verá compromiso de SNC con encefalitis, y en otras cuadros de pneumonitis, y diarrea. Este cuadro semejante a infección viral puede durar entre 1 – 3 semanas, pero la linfadenopatía, letargia y malestar pueden persistir por meses.

Este cuadro semejante a mononucleosis se puede obtener hasta en el 40 % de los individuos infectados por HIV. Se desconoce en particular la causa del exnatema, pero se atribuye a depósito de complejos AgAc en la piel [6].

Durante esta fase aguda, el individuo es antigenémico y virémico, con altos niveles de virus infectante en sangre periférica. En plazo de semanas esta viremia disminuye, por incremento de la actividad antiviral [6].

La seroconversión puede ocurrir en días después de la infección, pero generalmente los anticuerpos se dan hacia 4 semanas.

DESARROLLO DE SIDA EN PACIENTES INFECTADOS POR HIV

Aproximadamente el 50 % de los infectados por el virus prograsarán hasta SIDA en aproximadamente 7 años de haber sido reconocidos como portadores de HIV-1. Es difícil saber el tiempo de progresión desde el inicio de la infección, o desde la seroconversión en la mayoría de los pacientes [3].

Los factores que determinan la progresión a SIDA, incluyen la virulencia de la cepa infectante, raza, sexo, localización geográfica, población viral total. La progresión es variable con la edad, siendo de curso más acelerado en casos pediátricos y viejos, menor en adultos jóvenes [3].

OBTENCION DE LA HISTORIA EN INDIVIDUOS DE ALTO RIESGO [4].

Este es un esfuerzo que requiere que el médico no tenga prejuicios al obtener información en búsqueda de factores de riesgo. Una vez se ha demostrado el riesgo, se debe obtener información adicional sobre (a) historia sexual específica con revisión de las prácticas sexuales actuales: se debe obtener información detallada, sin prejuicios, para poder educar al paciente sobre las practicas de sexo seguro y evitar practicas de riesgo, se debe asegurar que hubo comprensión (b) uso de drogas: si hay HC de ser AVP, si se han compartido agujas; los usuarios de crack tienen alta incidencia de HIV, se deben educar a este respecto, y sobre los métodos de limpieza de agujas y jeringas (c) discusión de las redes de apoyo social: para animar al paciente a revelar información sobre estilo de vida, ayudas potenciales; también puede ayudar a aumentar la historia sexual (d) historia médica previa, revisión por sistemas: ampliar exposiciones previas a TBC o test de tuberculina [+], sífilis, herpes genital, hepatitis, inmunizaciones previas contra influenza, pneumococos, Td; herpes zoster, viajes recientes, hábitos alimenticios, anormalidades de CCV. También es importante preguntar específicamente sobre pruebas de HIV previas (e) evaluación de conducta y respuesta individual, que permite dar soporte adecuado al paciente, debe incluír evaluación del estado mental, el tipo de respuesta ante situaciones difíciles y la capacidad de toma de decisiones, para ofrecer un tratamiento más integral y personalizado.

EL EXAMEN FISICO DEL PACIENTE CON ALTO RIESGO [4].

En principio, el examen debe ser cuidadoso y comprensivo. Se debe tener en mente que el hallazgo físico puede ser signo de inmunocompromiso y orientar a necesidad de terapia bien antiviral o profiláctica. Además se establece una línea de base para comparaciones futuras, para toma de decisiones médicas adecuadas.

Se da especial atención a fundoscopia, en búsqueda de exudados o manchas algodonosas, para detectar retinitis por CMV antes de compromiso de AV; también a los ganglios linfáticos, buscando linfadenopatía persistente, según el CDC se requiere de compromiso de dos o más sitios extrainguinales con más de tres meses de evolución, con exclusión de otras causas infecciosas o de malignidad.

La inspección de la piel orienta a problemas específicos de HIV: en el área anogenital se puede encontrar evidencia de infecciones virales, bacterianas, micóticas; lesiones rosadas o púrpuras deben hacer sospechar sarcoma de Kaposi.

Las lesiones orales pueden caracterizarse como placas blanquecinas sugestivas de leucoplaquia, con aspecto sedoso, en los lados de la lengua y no pueden ser raspadas. Sugieren inmunocompromiso lesiones como úlceras aftosas, enfermedad gingival, masas peritonsilares sugestivas de linfoma.

El examen de SNC y SNP incluye esferas sensitiva y motriz, y examen de esfera mental. El compromiso neurológico se puede manifestar como demencia en primer lugar, los exámenes psicométricos permiten registrar las alteraciones. También se debe evaluar función cerebelosa y propiocepción. La presencia de cualquier alteración nueva requiere investigación adicional.

La pérdida de peso puede ser significativa, puede ocurrir un “wasting syndrome” con pérdida de más del 10 %, y es una condición que define SIDA.

En mujeres se debe realizar examen de pelvis y de CCV; la infección por papiloma virus es de curso más agresivo, además se deben identificar otras EST, causadas por Chlamydia y gonococo. Las CCV anormales se deben seguir con colposcopia y Bx.

EVALUACION DIAGNOSTICA DEL PACIENTE CON HIV [+] [4].

Los exámenes de laboratorio dan información sobre el estado inmune individual y permiten tener datos iniciales para poder realizar seguimiento.

El recuento de linfocitos CD4 totales, el porcentaje de CD4 del total de células [CD4 %], en conjunto son útiles para determinar el grado de destrucción de estos linfocitos por la infección. Recientemente se ha sugerido que CD4 % es un marcador pronóstico más preciso, pero no es relevante para la mayoría de las situaciones clínicas.

Otras pruebas para revelar deficiencia inmune incluyen niveles elevados de beta 2 microglobulina [B2-MG], colesterol sérico bajo, aumento de DHL, aumento de globulinas, aumento de VSG, anemia y linfopenia.

También se deben obtener perfil bioquímico hepático, pruebas de función renal, marcadores de hepatitis viral, títulos de toxoplasma, tamizaje de sífilis con test treponémico, además de radiografía de tórax y PPD.

LATENCIA CLINICA

Es el intervalo de tiempo transcurrido entre la infección y la enfermedad clínica, y es un estado diferente al de la latencia intracelular.

Los factores de los que depende esta latencia clínica dependen de la respuesta del huésped contra virus. La ausencia de síntomas característica de la latencia puede presentarse mientras que la replicación esta activa en el huésped, lo que indica que la enfermedad es progresiva aún durante este período.

Se puede considerar que los individuos infectados seronegativos muestran un retardo en la respuesta del sistema inmune, más que la presencia in vivo de un estado de verdadera latencia celular. La mayoría de la gente seroconvertirá entre 1 – 3 meses después de la infección, y todos habrán seroconvertido hacia un año después [6]. La viremia detectable desaparece por semanas o meses, este cambio se asocia con la respuesta inmune específica pero temporal para HIV. Es muy probable que la viremia no pueda ser depurada del todo, puesto que el virus permanece detectable en ganglios linfáticos durante la etapa “quiescente” de la infección [9].

CELULAS Y TEJIDOS INFECTADOS POR EL HIV.

Se acepta que los linfocitos CD4 replican el HIV en los títulos más altos, aunque clínicamente se ha encontrado que en cerebro, intestino, corazón, articulaciones, el virus puede causar algunos de los hallazgos patogénicos.

En el sistema hematopoyético, los linfocitos ayudadores CD4 son los mayores blancos del HIV, aunque también los macrófagos, pero en estos la replicación del virus es de bajo nivel. A las células dendríticas in vivo se les atribuye el transporte del virus a los linfocitos CD4 activados, causando infección y muerte celular [6].

ETAPAS DE LA INFECCION CELULAR POR HIV.

Una de las razones por la cual el virus crece en linfocitos CD4 [+], es por su adherencia a la proteína CD4 en la superficie celular [6,10]. La región V1 de la molécula CD4 contiene un residuo de Phe-43 en el dominio semejante a CDR2 de las Igs [Complementary Determinant Region], que interactúa selectivamente con el carboxiterminal de la gp 120 de la envoltura del HIV. Pero también otras regiones interactúan con el  dominio CDR2 de CD4 [6,10].

Los dominios semejantes a CDR2 y CDR3 de V1 de la proteína CD4 contribuyen a la adherencia de múltiples puntos requeridos para la unión de alta afinidad de gp120 a CD4, pero su naturaleza discontinua hace que la unión entre CD4-gp120-gp41 sea susceptible de tener modulación conformacional por otras regiones no directamente implicadas en la unión [10].

La proteína CD4 tiene estructura de cristal, es susceptible de formar complejo con gp120-gp41, que in vivo pueden estar formando un oligómero que tendría una interacción diferente con la proteína CD4 [6]. Al formarse el complejo este tendría cambios conformacionales que permiten la disociación de gp 120 del complejo, que permitan no solamente la adherencia del virus, sino también su penetración [10].

La interacción de CD4 con la gp 120 es variable, cuando se produce la inactivación del virus, se produce la remoción del gp 120 de la envoltura viral. Cuando se produce contacto con cepas altamente infectantes, como HIV-2 y SIVagm, la CD4 se une con poca afinidad a la gp 120, esta permanece en el virión, esto favorece la interacción de la gp 41 con la célula y la infección se difunde.

Son importantes las mutaciones que puden darse en la gp 120, se debe tener en cuenta que la región hipervariable V3 de la gp 120 no se une a CD4 y puede potencialmente afectar la adherencia celular [6], mientras que la región V1 con sus primeros 106 aminoácidos es la directamente implicada en la reacción con la gp120. [10]. La V3 puede actuar en este contexto como un gozne que permite mayores cambios conformacionales en la gp120 y la subsecuente entrada viral [10][2]

Los pasos posteriores a la unión del virus incluyen [6]:

* Desprendimiento de la envoltura: una vez hecha la unión con CD4, se desplaza la gp 120, permitiendo la interacción de gp 41 para producir la fusión entre el virus y el linfocito; se desconoce si hay separación completa entre las gp 120 y la 41.

* Una vez hecho el desprendimiento de la envoltura, se produce su ruptura. En el dominio V3 de la gp 120 hay zonas sensibles a proteasas, una vez producida esta ruptura hay cambios conformacionales que permiten la fusión de la gp 41 con la membrana celular [6].

* Regulación “cuesta abajo” de la proteína CD4: se produce por disminución de la transcripción del RNA de CD4, o bien por la formación de complejo con la gp 160 intracelularmente, sin embargo los efectos en la patogénesis se desconocen porque algunas cepas virales no modulan la expresión de CD4.

* Hay evidencias en favor de otro receptor celular para el HIV, debido a que hay resistencia de linfocitos CD4 a la infección por HIV, a que hay células sin CD4 que son infectadas por el HIV, y se considera adicionalmente que el glicolípido GalC [galactosilceramida] es un receptor alternativo en células cerebrales sin CD4 [6]. La naturaleza de la proteína en la membrana responsable de la entrada del virus en las células sin CD4 es desconocida hasta el momento, permite entrada limitada del virus. Se hipotetiza también que la molécula llamada antígeno 1 de funcionamiento linfocitario [LFA-1] es mecanismo alterno para la entrada viral, aunque su papel está más bien limitado a la fusión intercelular con formación de sincitios de linfocitos CD4 infectados con aquellos no infectados, que resulta en células gigantes multinucleadas [9]. Esto permitiría la transferencia intercelular del virus [6].

* La transferencia intercelular del virus se ha demostrado de macrófagos a linfocitos, en presencia de anticuerpos neutralizantes, o también de linfocitos a células epiteliales.

CONTROL DE LA REPLICACION INTRACELULAR

Una vez en la célula, el RNA viral aún asociado con las proteínas del core realiza el proceso de transcripción reversa con la polimerasa de DNA dependiente de RNA, eventualmente formará DNA de cadena doble. Estas copias de DNA [cDNA] del RNA viral migrarán hacia el núcleo, donde se integrará al cromosoma celular de forma circular, no covalentemente ligada. La integración del provirus es aleatoria y conduce a que las células produzcan viriones. En aquellos linfocitos donde no hay división no se producirán viriones, mientras que en los macrófagos que no están división se producirá progenia de viriones [6].

Las especies de RNAm son hechos en la célula infectada por la RNA polimerasa tipo II del huésped. Estos RNAm son de bajo peso molecular y representan los productos de los mayores genes regulatorios tat, ref, nev, y la predominancia de uno de estos puede determinar si la infección será latente, lo que ocurre con la predominancia del nef.

Los productos del gen tat incrementan el estado sostenido del RNA viral [steady-state], actuando con proteínas celulares específicas [18].

La actividad del promotor de polimerasa se aumenta con las señales que activan a los linfocitos T. Los RNAm virales producidos en la célula del huésped se traducen en precursores de polipéptidos virales, y la proteína derivada del gen tat incrementa la tasa de producción de estos precursores, mientras que los polipéptidos precursores derivados de los genes gag y pol se clivan por proteasas virales reguladas por el gen pol.

Los componentes virales se ensamblan en la superficie celular alrededor de un dímero de RNA genómico, este virión gema hacia la superficie celular, y ya está listo para infectar a otra célula [18].

En los estadíos tardíos del ciclo replicativo del virus el rev podría regular “cuesta abajo” su propia producción y disminuír la producción de progenia y probablemente la latencia [6].

LATENCIA CELULAR.

En los retrovirus, ni el RNA viral ni las proteínas pueden ser expresadas una vez que se ha unido el provirus en el cromosoma bacteriano. Aunque la latencia se ha demostrado in vitro, no se conoce su extensión in vivo, pero se postula que hay un reservorio de células latentemente infectadas en el huésped, como un fenómeno común [6].

Los mecanismos por los que ocurre esta latencia son variados, se describen:

* Metilación del DNA viral

* Inactivación del gene tat o del rev

* Expresión de la proteína viral nef.[3]

* Supresión de la expresión de los genes vpu y vpr

* Activación de la supresión de HIV inducida por linfocitos CD8, por vía de citoquinas

Todos estos son mecanismos hipotetizados, no están aún completamente definidos y se desconoce si algunas cepas entran más fácilmente en latencia que otras [6].

INDUCCION DE LA EXPRESION DE HIV

La expresión viral se refiere a la producción de mRNA viral o de proteínas, y puede no reflejar que haya replicación viral completa.

Aunque el HIV puede infectar a células CD4 activas y en reposo, su capacidad de replicación depende solamente del estado de activación de las células. Cuando hay coinfección de células que contienen HIV, con otros virus como el citomegalovirus, el herpes simple, el de hepatitis B, y el HTLV-1, se aumenta la expresión del HIV. Pero este fenómeno también ocurre con citoquinas como las interleuquinas 1, 3, 6, caquectina, GM-CSF, M-CSF, en contraste con el interferón alfa y beta, que ejercen un efecto supresivo en la infección por HIV. La complejidad de la red de citoquinas que mantiene la homeostasis inmunológica durante estados normales, puede contribuír a mantener un nivel constante de expresión viral, particularmente en los ganglios linfáticos, durante el curso prolongado de la infección [9]. 

EFECTOS CITOPATICOS DIRECTOS EN CELULAS CD4 [+]

La alteración de los linfocitos CD4 fué el primer trastorno inmune reconocido, se atribuye a diferentes acusas la disminución de las células CD4 [+]. Se considera que el virus puede suprimir la producción de los precursores tempranos de las células CD4 [+], por ejemplo las células troncales y disminuír la población de linfocitos que se liberan desde la médula. También se considera que hay infección preferencial de las células de memoria CD4 [+], lo cual causa disfunción inmune selectiva. Además el gene tat expresado en células infectadas podría reducir las respuestas de los linfocitos CD4  para recordar antígenos y contribuír a deficiencia inmune.

Por otra parte, el HIV per se podría alterar la integridad de membrana de los linfocitos y otras células CD4 [+], suficiente para aumentar la sensibilidad celular por ejemplo a citoquinas [6].

Las señales extracelulares se afectan por el virus: el complejo CD4-gp120 forma un complejo intracelular  con la proteína 56lck en el retículo endoplásmico, produciendo retención de tirosina kinasa en el citoplasma que es tóxica para la célula. Además este complejo CD4-gp120 inhibe la activación linfocitaria en etapas tempranas, y por otra parte, se induce la fosforilación de una proteína de 30 kDa ligada con la muerte celular.

La apoptosis podría reflejar los trastornos intracelulares que afectan la función y actividad normal de una célula [6]. La apoptosis se refiere a muerte celular programada diferente a la necrosis, se produce por transducción incompleta de señales, por ejemplo aumento aislado de Ca2+ o de AMP, se asocia con activación de endonucleasas [11].

En el proceso se produce fragmentación regular del DNA celular en oligonucleosomas de aproximados 200 pares de bases.

La hipótesis de la apoptosis de los LT CD4 [+] es adecuada bajo la óptica que los LB y los LT CD8 [+] permanecen activados por largo tiempo, y se predice que la tasa de desaparición de LThdependerá del grado de activación de estas células, y no del grado de infección ni de producción viral [11]. Este mecanismo de muerte celular programada ocurre también en sarampión, y este mecanismo representaría un mecanismo general por el que se controla la replicación viral de virus LT tróficos [11].

Se hipotetiza que el complejo CD4-gp120 o la unión de CD4 con el complejo gp120-antigp120 es un primer paso que activa la apoptosis, que ocurre en definitiva cuando un Ag es presentado en contexto de una molécula HLA II al receptor de la célula T, de modo que la mera activación de la célula por un Ag o un superAg conducirá a la apoptosis [9].

También es relevante que el cubrimiento de las células CD4 con la gp 120 facilita su reconocimiento por linfocitos asesinos o citotóxicos y son destruídas, aunque no estén infectadas por el virus [6].

Las proteínas de envoltura gp 120 y 41 inhiben las respuesta mitogénicas de linfocitos, la función normal de los linfocitos asesinos; la proteína tat suprime las respuestas de los linfocitos CD4 a antígenos  de memoria.

Los autoanticuerpos contra linfocitos CD4 son detectables aunque también contra linfocitos supresores y B, y pueden resultar de respuestas contra antígenos del MHC. Se sugiere que estos anti – CD4 causan defectos en la función de los linfocitos ayudadores y en la respuesta inmune por extensión [6].

MECANISMOS AUTOINMUNES EN LA INFECCION POR HIV

Los determinantes no polimórficos de las moléculas clase II del HLA, en particular HLA-DR y HLA-DQ comparten homología estructural parcialmente con la gp120 y con la gp41, y los anticuerpos contra estas proteínas pueden reaccionar cruzadamente contra las moléculas de clase II. Estos anticuerpos pueden prevenir la interacción entre las moléculas de clase II y la proteínas CD4, afectando entonces la interacción celular requerida en la presentación de antígenos [9].

La gp 120 funciona como un aloepítope, debido a su semejanza con el HLA-DR y HLA-DQ, y cuando se une a los linfocitos CD4 puede disparar una respuesta inmune alogeneica [9].

Se ha dado importancia al concepto de los superantígenos, de probable origen retroviral. Estas moléculas son capaces de unirse a todas los linfocitos T en la región variable de la cadena ß del receptor de antígenos del LT. A diferencia de los péptidos antigénicos convencionales que se unen al surco de la molécula de HLA clase II, este superantígeno no requiere interacción específica con el receptor de LT e inducen activación masiva y expansión de los LT, seguido por deleción o anergia. Esta hipótesis se basó en la observación que el HIV causaba disfunción a subgrupos de LT con regiones ß variables [9].

PAPEL DE LOS ORGANOS LINFOIDES EN LA INFECCION POR HIV

La presencia del HIV ha sido demostrada en órganos linfoides por técnica de hibridización in situ y por reacción de polimerasa en cadena [PCR], aunque esto no significa que los órganos linfoides sean los sitios anatómicos preferenciales de la infección por HIV. La población viral es mayor en este tejido durante el período de latencia [9].

Una hipótesis que se ha propuesto sobre el papel del tejido linfoide, es que después que el virus entra al huésped, es llevado a los ganglios linfáticos regionales, hay intensa proliferación y viremia, el compromiso múltiple causa poliadenopatías y se inicia la respuesta específica; los linfocitos CD4 se acumulan en los ganglios linfáticos, contribuyendo al descenso en sangre periférica, como llegan activadas, esto favorece la replicación del virus dentro de estas células, y las citoquinas liberadas por los linfocitos B activados del centro germinal, como la caquectina, favorecen la replicación viral [9].

En los estadíos tardíos de la enfermedad la arquitectura del ganglio se altera y se disuelve la red de células dendríticas, permitiendo la recirculación del virus.

PROPIEDADES SEROLOGICAS

La gp 120 contiene las mayores regiones susceptibles de neutralización, que incluyen el dominio de unión a CD4, el asa variable V3; también son importantes la gp 41 y p 17. A nivel del V3 hay una región que se comparte con otras cepas de HIV, y se llama el “dominio principal neutralizante” [PND], pero las cepas no relacionadas en el PND son resistentes a la neutralización por los mismos anticuerpos, este sería uno de los problemas de la vacuna, que los anticuerpos neutralizantes serían anti-V3 [6].

METODOS DIAGNOSTICOS DE INFECCION POR HIV

* Enzimoinmunoensayo [ELISA]

En el enzimoinmunoensayo [ELISA] se emplean Ag virales derivados de virus completo obtenido en cultivo, proteínas virales recombinantes o péptidos sintéticos. Estos se unen a una fase sólida, usualmente en micropocillos.  El suero del paciente se incuba con el Ag ya fijado, los micropocillos se lavan, se remueven todos los anticuerpos excepto aquellos que forman complejos con los Ag fijados. Se agregan anticuerpos antihumanos y sustrato colorigénico. La reacción enzimática causa cambio de color que es proporcional a la cantidad de anticuerpos presentes en la muestra. El resultado se reporta como reactivo o no reactivo dependiendo de los puntos de corte [cut – off] de los controles positivos y negativos que se corran [14].

La especificidad promedio de EIA es > al 99,8 %, pero con un valor predictivo positivo bajo de 8 – 10 %. Cuando hay una muestra reactiva se debe reexaminar por duplicado y si es repetitivamente reactiva, entonces se emplea Western – Blot [WB] que aumenta el VPP hasta en 100 %. Dadas las implicaciones sociales y psicológicas de la enfermedad no se informa al paciente ni se toman decisiones médicas con base únicamente en resultados de EIA [14].

* Western – Blot [WB]

En el examen de WB se utiliza el virus completo parcialmente purificado y se somete a electroforesis en gel de poliacrilamida [PAGE] y se separan las proteínas virales individuales según su peso molecular. Luego se transfieren a papel de nitrocelulosa y se realiza el examen incubando con el suero del paciente. Se lava posteriormente, los anticuerpos contra HIV se detectan con IgG antihumano conjugado con una enzima que producirá una banda coloreada al agregar el cromógeno. De esta forma los anticuerpos contra HIV pueden ser evaluados según el patrón de reactividad con los diferentes antígenos virales [14].

Existe controversia sobre cuales son los criterios adecuados para el diagnóstico. La interpretación estricta aumenta la especificidad del diagnóstico, y se recomienda para individuos con bajo riesgo de infección, como donantes de sangre, en quienes no suele disponerse de datos clínicos completos.

El Consortium for Retrovirus Serology Standardization [CRSS] ha definido una prueba positiva como la presencia de la banda p24 o p31 junto con una banda de envoltura como la gp41 o gp120/160. Pero debido a la evolución de la enfermedad se pueden haber perdido anticuerpos contra pol o contra gag, por lo que se recomienda que la prueba de WB sea considerada positiva con la presencia de dos bandas de envoltura presentes como la gp 41 y la gp120/160. La mayor precisión diagnóstica se obtiene conjugando datos clínicos y epidemiológicos con estos resultados. [14].

Se considera un resultado como indeterminado cuando no hay anticuerpos contra todas las bandas requeridas, y los hay presentes contra p17 o p24 por ejemplo. Puede ocurrir hasta en 15 % de los pacientes. Estos resultados indeterminados que persisten por más de seis meses se correlacionan con ausencia de inefcción por HIV. Generalmente no tienen factores de riesgo identificables para infección por HIV, no tienen signos de laboratorio de inmunodeficiencia y no desarrollan las enfermedades indicadoras típicas [14].

Se recomienda seguimiento en estos casos: se analiza el patrón de las bandas, si no aparecen bandas adicionales y no se han adquirido factores de riesgo para el desarrollo de la infección, se puede informar al paciente que es negativo para la infección.

 * Antígeno de HIV:

La detección de antígeno de HIV indica que hay partículas virales infecciosas, ya que en estos casos se ha podido aislar el virus en cultivo.

El EIA contra Ag de HIV detecta la proteína viral asociada a la de core p24. Tiene muy buena sensibilidad, detecta la proteína en rango de picogramos, aunque la presencia de anticuerpos neutralizantes puede ocultar su detección, pero estos se pueden disociar en medio ácido, lo cual permitiría una mejor detección [7]. En otras ocasiones la ausencia de Ag detectable se puede deber a bajo nivel de replicación o infección en estado de latencia, durante el cual no hay viriones en el plasma. Se ha demostrado correlación entre la presencia de Ag HIV p24 e infección avanzada por SIDA. En pacientes asintomáticos la p24 se ha detectado en 10 % de asintomáticos, que aumenta hasta el 50 % cuando hay sintomatología, y hasta 70 % con SIDA establecido [7].

La detección del Ag p24 tiene su máxima utilidad en (a) diagnóstico del síndrome retroviral agudo, en el cual todavía no se han desarrollado anticuerpos (b) monitorizar el grado del espectro clínico de la infección con HIV (c) evaluación de la respuesta a antiretrovirales.  Hay asociación entre el nivel de Ag detectable y el grado de replicación viral en grado suficiente para sugerir los niveles cuantitativos de p24 sirven para monitorizar las respuestas a antiretrovirales [7].

* Cultivo de retrovirus:

es el método con mayor especificidad para diagnóstico de infección por HIV.  Se pueden emplear muestras de cualquier origen del huésped, ya sean secreciones o tejidos. Es un método costoso y dispendioso, que no tiene sensibilidad tan buena como los métodos serológicos, con resultados variables de recuperación. Su uso principal es en investigación, en aspectos de inmunobiología y en monitorización de antiretrovirales [7].

* Reacción de Polimerasa en cadena [PCR ]

Permite la detección directa de RNA o DNA , con una sensibilidad muy buena para la detección de mínimas cantidades de HIV – DNA. Puede reproducir el DNA de una muestra hasta en 1 millón de veces. La principal indicación es la de descartar la infección neonatal, el método serológico no es el más idóneo debido a la transferencia pasiva de Ac hasta el producto que puede persistir hasta por 15 meses. El HIV se transmite hasta en 30 % por transmisión vertical. También sirve para establcer la diagnóstico en los casos con WB indeterminado, en individuos seronegativos de alto riesgo,  para evaluar contactos de pacientes con HIV reactivo [7].

 

COMPLICACIONES INFECCIOSAS

Estas complicaciones causan morbilidad y mortalidad, en la medida que la epidemia evoluciona, el tratamiento y profilaxis también. Los patógenos más frecuentes incluyen Pneumocystis carinii, Candida sp, Mycobacterium avium/intracelulare, Mycobacterium tuberculosis,  Histoplasma capsulatum, Cryptoccus neoformans, Toxoplasma gondii, Herpes simplex, Papovavirus, Cytomegalovirus [8].

* Enfermedad por Pneumocystis carinii [8]

Este organismo se conoce como protozoario, aunque hay evidencia que propone que se le clasifique como hongo. Es ubicuo, el primer contacto ocurre en la infancia, se demuestran anticuerpos en 2/3 de adultos sanos. El trofozoíto puede ser encontrado dentro y fuera de los quistes. La enfermedad pulmonar ocurre en 65 – 85 % de los casos de SIDA, aunque el curso natural de la enfermedad se ha alterado por el tratamiento antiretroviral y uso de profilácticos. Ocurre en casos con recuentos de CD4 > a 200/mm3, es más común en hombres que en mujeres, la reactivación de infección latente [por organismos latentes en los macrófagos] es el mecanismo aceptado de patogénesis de la enfermedad.

Clínicamente se manifiesta como neumonía, con fiebre, disnea progresiva, hipoxemia y tos seca. Radiográficamente habrá infiltrados intersticiales bilaterales, pero en 5 % la radiografía será normal. El derrame pleural no es frecuente, a menos que haya otros gérmenes asociados. En casos con profilaxis, se pueden ver nódulos o cavitaciones, infiltrados en lóbulos superiores, o enfermedad extrapulmonar.

El diagnóstico se basa en la demostración del gérmen por tinciones de Giemsa, plata, violeta de cresilo o Diff – Quick. Las muestras de lavado broncoalveolar detectan el gérmen en 90 – 95 % de los casos, pero esta detección se reduce con enfermedad atípica, o cuando hay administración de profilaxis. Se realiza biopsia transbronquial o pulmonar a cielo abierto cuando el lavado es negativo. El cultivo y las pruebas serológicas no tienen buena sensibilidad.

El tratamiento se realiza con trimetoprim sulfa [SXT] a dosis de 15 – 20 mg/kg/día por 14 – 21 días, o pentamidina parenteral a dosis de 4 mg/kg/día por igual lapso. Las dosis reducidas de ambos agentes son efectivas y causan menor toxicidad. Cuando hay hipoxemia severa se recomiendan esteroides en los primeros cinco días. Como regímenes alternos están el uso de trimetoprim + dapsona, primaquina, pentamidina en aerosol, trimetrexate + leucovorina, o hidroxinaftoquinona. La respuesta al tratamiento varía con la presencia de neumocistosis previas, la severidad durante la presentación, el grado de inmunosupresión, el tiempo de inicio del tratamiento y la duración. Se recomiendan 2 – 3 semanas de tratamiento porque con períodos menores pueden haber recaídas y posterior profilaxis porque la recaída de neumonías en el primer año es del 26 – 55 %, con CD4 < a 200 células/mm3, aunque no se hayan presentado neumonías.

La neumocistosis extrapulmonar es más común cuando se emplea pentamidina inhalada, y el trimetoprim sulfa es más efectivo como profilaxis posterior a neumocistosis pulmonar. La dapsona también ha sido efectiva en profilaxis de neumocistosis pulmonar.

Con el régimen usual de SXT y pentamidina parenteral hay efectos adversos en 20 – 85 % de los pacientes, incluyen exantemas, síndrome de Stevens – Johson, pancreatitis [por pentamidina], metahemoglobinemia, anemia, hepatitis, fiebre, neutropenia en raras ocasiones asociadas con dapsona.

FALLA VENTILATORIA EN PACIENTES CON SIDA

Este grupo no es homogéneo, puede haber casos de neumonía por Pneumocystis carinii u otros agentes, que solo presenten ligeras alteraciones en GSA, o que tengan daño alveolar difuso que requiera asistencia ventilatoria, este espectro variable no permite predicciones exactas en la enfermedad.

La escala APACHE II en la falla ventilatoria en casos de SIDA, tiene aplicación limitada para predecir supervivencia los índices que evalúan parámetros cardíacos, respiratorios y de oxigenación no caracterizan todos los eventos que influyen en el resultado de una población con tamaño pequeño, como lo es este grupo. Además, los casos de SIDA ya tienen compromisos en otros sistemas orgánicos, lo que afectará los índices pronósticos, mostrando al paciente con enfermedad más severa.

Se está diseñando el estudio del APACHE III cuyo objetivo es redefinir el “peso” de las variables fisiológicas del APACHE II, tiene las ventajas de poderse aplicar a diferentes Unidades y diferentes hospitales [12]

La falla respiratoria asociada a neumonía por P. carinii [PCP] se cita como la razón más frecuente de ingreso a UCI, pero la estimación de la mortalidad es difícil. Se considera que el uso de esteroides, los criterios de selección para ingreso a UCI, pueden haber mejorado la mortalidad. Pero la coexistencia de demencia, malignidad, caquexia, pueden retardar el ingreso a UCI e influír en el análisis de las condiciones que afectan la supervivencia [13]. Hay reporte de 15 series de pacientes con ventilación mecánica con falla ventilatoria por neumonía por P. carinii [citados en referencia 13], los cuales concluyen que la intubación orotraqueal y la ventilación mecánica  no afectan el pronóstico en estos casos, las cifras de mortalidad oscilan entre 39 y 91 %, y no se recomienda la admisión a UCI. Además la realización de fibrobroncoscopia pudo ser la ocasionante de la necesidad de ventilación mecánica en algunas series [13].

Se debe tener en cuenta que estos datos son recogidos prospectivamente, no tienen criterios uniformes de inclusión en todos los casos, no en todos los casos se emplean esteroides.

Hay poca información sobre la mortalidad en los casos de falla respiratoria por causa diferente a PCP. Existen reportes de supervivencia hasta del 75 % en estos casos, pero con población de 32 pacientes con diferentes enfermedades de base y diferentes criterios de inclusión para asistencia ventilatoria [13].

En los 90s se considera que la población de sidosos que requerirá UCI cambiará, debido a la difusión de antiretrovirales y la profilaxis para PCP [13]. 

PAPEL POTENCIAL DE LA TERAPIA INMUNOMODULATORIA EN INFECCION POR HIV.

La elevación de los niveles de TNF-a en casos de infección por HIV se ha correlacionado con el estadío de la enfermedad, y produce regulación “cuesta arriba” [upregulation] por activación del factor de transcripción celular  [gen tat]. Como se considera que la pentoxifilina es una inhibidor de la producción de RNAm de TNF-a ,  esta puede disminuír la expresión del virus, que también se ha obtenido con el uso de anti TNF-a , así como con el receptor dimérico soluble de TNF-a .

El tratamiento con GM-CSF se describe como benéfico, y aunque a diferencia de las modalidades anteriores produce aumento de la producción de HIV, es benéfico al ser empleado conjuntamente con antiretrovirales, como zidovudina [AZT], puesto que esta es activa solamente contra el virus replicante, actividad que es promovidad por el GM-CSF [36]. 

SIDA Y ENFERMEDADES DE ORGANOS ENDOCRINOS 

El sistema endocrino no es respetado durante la infección por HIV, el cual se puede comprometer en estadíos tempranos y tardíos de la enfermedad. Los mecanismos descritos para el potencial compromiso endocrino por HIV son:

[a] procesos infecciosos, hemorrágicos o neoplásicos.

[b] alteración de la secreción o la acción hormonal por efecto directo del HIV.

[c] interferencia con la secreción o la acción de hormonas por medio de moléculas activas como anticuerpos, citoquinas.

[d] tratamiento con medicación para HIV con medicaciones que pueden causar compromiso endocrino.

La interacción entre HIV y el sistema endocrino cubre un amplio espectro de anormalidades sutiles en la secreción, transporte o metabolismo de hormonas, hasta el extremo de insuficiencia glandular severa [19,20]

SIDA Y SUPRARRENALES

La glándula suprarrenal es el órgano endocrino que ha recibido más atención porque las manifestaciones de SIDA pueden ser semejantes a insuficiencia adrenal.

Se ha observado evidencia clínica y bioquímica de insuficiencia adrenal en SIDA. Algunos de estos casos se pueden deber a compromiso secundario por enfermedades diseminadas producidas por micobacterias, virus, o enfermedad fúngica, por compromiso neoplásico diseminado, fenómenos autoinmunes o por cambios relacionados con desnutrición o enfermedad crónica.

El citomegalovirus [CMV] se ha demostrado en las suprarrenales en porcentajes entre 33 – 88 %,[4]con menor frecuencia se reporta infección por Mycobacterium [tuberculosis y atípicas], Criptococcus neoformans, Toxoplasma gondii, y Pneumocystis carinii. El examen postmórtem también puede mostrar compromiso adrenal por linfoma, sarcoma de Kaposi, y depleción de lípidos corticales [20].

A pesar del compromiso adrenal por estas diferentes noxas, no hay destrucción tisular en grado tal que resulte en insuficiencia suprarrenal; se puede lesionar hasta el 90 % del tejido adrenal sin que haya aparente compromiso de la función., y la infección por CMV no cursa con compromiso mayor al 50 – 60 % del tejido glandular.

a) Fisiopatología: la secreción de aldosterona y de andrógenos está comprometida. Hay un cambio en la producción de andrógenos y aldosterona hacia la producción de glucocorticoides, pero la secreción de aldosterona en respuesta a cambios de posición permanece sin cambios. Este cambio en la síntesis refleja la adaptación adrenocortical al estrés [20].

Los mecanismos por los cuales el HIV afecta la secreción adrenal dependen de las citoquinas como interleuquina – 1 [IL-1], que ejerce cambios en la modulación normal del eje hipotálamo – hipófisis – adrenal. Esta citoquina es producida por macrófagos y es estimulada por la caquectina, y ambas citoquinas se aumentan en su producción por la inducción del HIV en los fagocitos mononucleares.

La interleuquina- 1 estimula la liberación de ACTH – RH desde el hipotálamo a la circulación portal. El aumento en la secreción de ACTH – RH en los pacientes con infección por HIV se hipotetiza que que causa aumento en la secreción de ACTH y cortisol.

Otra citoquina que tiene papel modulador en el eje, es el interferón [IFN], que tiene concentraciones aumentadas en infección por HIV, y puede estimular la función adrenal en conjunto con la IL – 1.

Puede presentarse hipoadrenalismo cuando se emplean medicaciones como ketoconazol, que es un inhibidor directo de la esteroidogénesis. Otras medicaciones como la rifampicina, la fenitoína y los opiáceos aceleran la degradación del cortisol y disminuyen sus concentraciones séricas.

b) Clínica: es rara la insuficiencia suprarrenal en SIDA, las concentraciones séricas de cortisol no están reducidas en SIDA, independientemente del estadío de la infección.

Se ha reportado un estudio de 74 pacientes con SIDA, de quienes el 50 % tenían respuestas subnormales de cortisol a estimulación con ACTH en esquema corto y por 3 días. La respuesta anormal a ACTH no  se interpretó como producida por la enfermedad de base, porque en un grupo de control de pacientes con Complejo Relacionado con SIDA [AIDS- Related Complex : ARC ] hubo respuesta normal a la estimulación con ACTH por 3 días. En la autopsia se encontró necrosis adrenal que comprometía menos del 50 % de las glándulas, en un estudio de 41 casos. Estos estudios sugieren que en los casos de SIDA hay algún grado de insuficiencia suprarrenal, y cuando estos pacientes se enfentan a estrés  por infección u otras complicaciones, la insuficiencia adrenal aguda se manifestará, especialmente en UCI [19].

En cuanto a alteraciones del metabolismo hidrosalino, hasta en 50 % de los pacientes hospitalizados, y en 20 % de los ambulatorios se puede encontrar hiponatremia. En el subconjunto de pacientes con hipovolemia clínicamente manifiesta e hiponatremia, hasta en el 30 % se pueden encontrar respuestas inadecuadas a la estimulación con corticotropina.

Se recomienda la evaluación de la función adrenal en los pacientes con infección por HIV cuando presentan hiponatremia. La secreción de aldosterona se debe evaluar en pacientes con hiponatremia, hiperkalemia y depleción de volumen porque la insuficiencia adrenal primaria y elhipoaldosteronismo hiporreninémico [HAHR] se han descrito en estos pacientes [20].

Los pacientes con hipoaldosteronismo hiporreninémico [HAHR] tienen secreción de cortisol normal y respuestas normales de cortisol sérico al realizar la prueba de estimulación con corticotropina, pero tienen respuestas de aldosterona anormales a cambios de posición y niveles bajos de aldosterona. Estros pacientes responden bien a mineralocorticoides.

En otros pacientes puede presentarse hiponatremia asociada con pérdida de líquidos y sal pero sin evidencia de insuficiencia adrenal o renal, condición que puede ser causada por compromiso renal directo en la conservación de sodio. En otros pacientes la hiponatremia estará causada por SIADH, atribuída a infección pulmonar o de SNC [20].

El hipoaldosteronismo hiporreninémico se caracteriza por hiperkalemia e hiponatremia, en asociación con acidosis metabólica ligera. En una serie de casos reportada por Kalin et al [27], se excluyó la presencia de insuficiencia suprarrenal por respuestas de cortisol y aldosterona normales a la prueba de estimulación con ACTH. Adicionalmente se encontraron niveles bajos de aldosterona, especialmente para el grado de hiperkalemia. Los niveles basales de renina y los de aldosterona fueorn bajos y no se aumentaron después de la estimulación con furosemida y postura supina.

Se desconoce el origen del hipoaldosteronismo hiporreninémico, aunque se ha postulado daño al aparato yuxtaglomerular, alteración de la conversión de sustrato de renina a renina, insuficiencia simpática, supresión de la actividad plasmática de renina por hiperkalemia, deficiencia de prostaciclina, o supresión fisiológica por expansión de volumen, esta última posiblemente mediada por efectos del péptido natriurético atrial. Se atribuye un papel hipotético del HIV – 1 en estos cambios funcionales. También algunas medicaciones como heparina, captopril, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas y betabloqueadores pueden causar hipoaldosteronismo hiporreninémico; las sulfonamidas pueden causarlo si producen nefritis intersticial [27].

c) Evaluación de función adrenal: se debe sospechar compromiso de función adrenal cuando están presentes síntomas de insuficiencia, como anorexia, naúsea, pérdida ponderal y fatigabilidad, cuando se acompañan de hipotensión postural, hiponatremia o hiperkalemia, en pacientes que serán sometidos a estrés mayor, como cirugía [20], y se debe también sospechar cuando hay infección por citomegalovirus, o por micobacterias atípicas [21].

La prueba más simple es el nivel matinal de cortisol, si es inferior a 10 µg/dL [280 nmol/L] sugiere insuficiencia adrenal. Pero un nivel normal no excluye la insuficiencia adrenal, si persiste la sospecha clínica se debe realizar la prueba de estimulación con ACTH. Se mide el cortisol antes, a 30′, 60′ después de la aplicación de 250 µg de cosintropin. El cortisol debe aumentar al menos 7 µg/dL a 30 ‘ y 11 µg/dL a 60’. O también se considera normal que el cortisol a 60′ aumente al doble de los valores basales [20].

d) Tratamiento: Es importante diferenciar el hipoaldosteronismo hiporrreninémico [HAHR] de la insuficiencia suprarrenal porque los tratamientos de ambas entidades son diferentes. Los glucocorticoides no son necesarios en el HAHRy pueden aumentar el inmunocompromiso. Si con las pruebas de estimulación se encuentra que hay producción normal de glucocorticoides, es más probable el Dx del HAHR [27].

Se recomiendan glucocorticoides cuando se documente la insuficiencia adrenal o cuando haya una emergencia médica en la cual la posibilidad de insuficiencia suprarrenal no pueda ser excluída [20].

En el caso de hallar hiperkalemia persistente, se debe tener en cuenta que cifras entre 21 – 50 % de los pacientes pueden tener hipoaldosteronismo hiporreninémico, y que el tratamiento con fludrocortisona es importante para ayudar a disminuír la hiperkalemia [27].

SIDA Y GONADAS 

Los datos sobre función gonadal, lamentablemente están restringidos a sexo masculino. En hombres con infección por HIV se encuentra disminución de la libido, de la masa muscular y pérdida del cabello [21,23] Los portadores asintomáticos tienen concentraciones normales de testosterona y gonadotrofinas, que disminuyen cuando la enfermedad progresa. Las bajas concentraciones de gonadotrofinas sugieren que haya compromiso de hipófisis o de hipotálamo. Pero los niveles normales de prolactina y las imágenes normales de TAC, junto con hallazgos normales en autopsia excluyen este compromiso [20].

Los testículos muestran en la autopsia atrofia y disminución de la espermatogénesis sin evidencia de inflamación o infección. No es claro si el hipogonadismo en hombres se debe a insuficiencia testicular primaria, enfermedad hipotalámica o hipofisiaria. Además en muchos pacientes con enfermedad severa hay hipogonadismo hipogonadotrófico.

Los niveles bajos de cortisol y la desnutrición asociados con la cronicidad de la infección, pueden causar también disfunción gonadal [20].

Adicionalmente, medicaciones como dihidroxi – propoximetil – guanina [DHPG] empleado para tratar la retinitis por citomegalovirus, se asocia con disminución de los niveles de testosterona [21].

a) Fisiopatología: la función gonadal en sujetos homosexuales tiende a ser similar a la de los heterosexuales cuando se comparan los estudios de función gonadal basal y dinámicos. Las determinaciones individuales de LH y FSH no son suficientes [21].

Una vez manifestado el SIDA, los cambios que se producen en el eje pituitario – gonadal son inciertos. Se considera que hay hipogonadismo central, y que este es la anormalidad endocrina más sensible en los hombres con SIDA. Este hipogonadismo es consecuencia de la enfermedad, más bien que efecto directo del HIV. La producción de citoquinas puede alterar la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas. Los niveles elevados de IL – 1 disminuyen la unión de gonadotropinas a las células de Leydig y la esteroidogénesis de estas células. El ketoconazol inhibe también la producción de esteroides gonadales.

El hipogonadismo funcional se ha reportado en otras condiciones agudas y crónicas como infarto de miocardio,  lesiones de SNC, falla renal, cirugía electiva entre otras. Los mecanismos de disfunción gonadal incluyen resistencia testicular primaria a las gonadotrofinas, o hipogonadismo hipogonadotrófico, o alteraciones hipotalámicas que sugieren un hipogonadismo central [21].

Al realizar escanografías craneales con contraste en una serie de 21 pacientes con SIDA y 9 de ellos con hipogonadismo, no hubo hallazgo de lesiones en hipotálamo o en hipófisis. Aunque si se encontraron imágenes compatibles con leucoencefalopatía, este hallazgo no se correlacionó con la disfunción gonadal. En las autopsias de estos pacientes no se encontraron alteraciones en hipotálamo ni hipófisis al examen con microscopía de luz [21].

b) Evaluación del eje hipotálamo – hipófisis – gonadal [HHG]: al realizar esta evaluación, se encuentra que hay cambios en el HHG que acompañan  a la infección por HIV – 1 en hombres homosexuales. Los niveles de testosterona son significativamente menores en hombres con SIDA, al comparar con homosexuales con HIV – 1 negativo. Los niveles de hormona luteinizante [LH] no son significativamente más elevados en los casos de ARC [AIDS Related Complex ] comparando con los homosexuales sin HIV, pero si lo son en los casos con SIDA. En 80 % de los casos de ARC y de SIDA los niveles de LH fueron bastante mayores que el promedio de 14 UI/L [23].

En 55 % del grupo con ARC, y en 60 % de los casos de SIDA, los niveles de FSH son mayores al nivel promedio de 12 UI/L, cuando se compararon con los homosexuales con HIV negativo. El nivel promedio de FSH en el grupo con SIDA fué significativamente mayor [p < 0,05] al comparar con el grupo con HIV negativo [23].

Estos hallazgos de niveles de testosterona bajos en SIDA, en asociación con aumento de niveles de LH y FSH, significa que hay insuficiencia testicular primaria. Se debe destacar que estos niveles de testosterona se elevan después de estimulación con hCG, sugestivo de alteración funcional y reversible [23].

En 80 % de los casos con SIDA, en 71 % de los casos con ARC y en 59 % de los infectados con HIV, los niveles de prolactina fueron mayores al promedio. Los niveles de globulina ligadora de hormonas sexuales [Serum Hormone Binding Globulin: SHBG ] fueron similares en casos con SIDA  y en los controles con HIV negativo. El aumento en los niveles de prolactina podría deberse a efecto viral directo, ya que el virus atraviesa la barrera hematoencefálica, aunque esto es hipotético.

c) Tratamiento: la terapia con andrógenos ha sido efectiva en mejorar la función sexual en casos de hipogonadismo en hombres con infección por HIV, este tratamiento suscita dilemas éticos. No es claro si el tratamiento con esteroides anabólicos pueda ayudar a revertir la enfermedad de base, la linfopenia o las infecciones oportunísticas [21].

SIDA Y ALTERACIONES METABOLICAS

El aparente mantenimiento de la función tiroidea con producción normal de T3 durante el curso de la infección, antes de etapas terminales de la enfermedad, puede contribuír a la caquexia asociada a SIDA [wasting syndrome] [20]. La caquexia asociada a SIDA es uno de los aspectos más devastadores que exhibe la enfermedad, se caracteriza por alteraciones en el metabolismo lípido semejantes a la de enfermedades infecciosas agudas y crónicas. La naturaleza de esta caquexia es diferente a la de la desnutrición, porque en SIDA la grasa no se depleta, sino las proteínas, en asociación con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia [20].

Los aspectos de hipermetabolismo, trastornos de la ingesta calórica y pérdida de peso son de los más pertinentes para poder explicar la caquexia asociada a SIDA. Aquí juegan papel importante como mediadores humorales las diferentes citoquinas, en especial la caquectina, que induce cambios en el metabolismo de los lípidos y en particular de los triglicéridos; también juegan papel diferentes trastornos metabólicos del metabolismo de nitrogenados y de las proteínas, y malabsorción [22].

Se ha encontrado que en la infección por HIV el gasto energético en reposo es elevado, y tiende a aumentar cuando se desarrolla el cuadro de SIDA. Este gasto energético es alto por los trastornos metabólicos inducidos por la infección, lo que sugiere que el sistema inmune está respondiendo a la infección por HIV aunque la respuesta al virus sea latente, y es independiente de que hayan infecciones oportunísticas asociadas, sin embargo cuando se asocia infección por Mycobacterium avium complex, estos niveles de gasto energético basal serán aún mayores [22].

a) Hipótesis de caquectina: el grupo de investigación de Anthony Cerami en Nueva York, llamó la atención sobre el hecho que muchas infecciones asociadas con pérdida de peso se asociaban con hipertrigliceridemia, debido a disminución de depuración de las lipoproteínas transportadoras de TGL, fenómeno secundario a la disminución de la enzima lipoproteinlipasa, que producía la depuración de los TGL. Se encontró que esta molécula era producida por macrófagos, se denominó caquectina, y luego al producirla por técnicas de DNA recombinante, se encontró que correspondía con el factor de Necrosis Tumoral [TNF], estudiado independientemente por el grupo de Bruce Beutler, en Dallas, Texas [22].

La inhibición de la lipoproteinlipasa [LPL] evita que las células blanco capturen y almacenen los triglicéridos [TGL]. La inhibición de otros blancos enzimáticos previene la toma de acetato por las grasas y causa una pérdida neta de TGL desde los adipocitos[5].

Los efectos catabólicos de estas citoquinas no son revertidos por insulina [que se espera que induzca almacenamiento de grasas]. La caquexia se caracteriza por pérdida de masa muscular, mientras que los cambios en la grasa tisular son variables. [22].

A nivel del tejido adiposo se demostró que la caquectina podía modular la actividad metabólica de los adipocitos, debido a que causa supresión de la enzimas lipoproteinlipasa, acetilCoA carboxilasa y sintetasa de ácidos grasos, libera el glicerol de los adipocitos diferenciados por mediación de una lipasa hormonosensible, e incrementar la producción de lactato [28,30], además de inhibir la expresión de una serie de proteínas a nivel transcripcional en el tejido adiposo[6] [31]

También inhibe la diferenciación morfológica de los adipocitos, y cuando estas células están en contacto crónico con caquectina sufren desdiferenciación por mecanismo de disminución de los RNAm específicos para grasas [28,30].

Otro perfil de caquexia que produce la caquectina es la estimulación de la glicogenólisis, asociada con un rápido aumento de la actividad de la enzima fructosa 2,6-bifosfato, junto con depleción de los depósitos de glicógeno y una producción aumentada de lactato. Estos rápidos cambios son seguidos de una lenta síntesis de transportadores de hexosa con estimulación concomitante de la captación de glucosa [30].

En el hígado la caquectina estimula la captación de aminoácidos, y aumenta la respuesta al glucagón plasmático, que son dos alteraciones semejantes vistas también en lesión tisular aguda, y en sepsis, aunque su significado no se conoce bien [30].

b) Metabolismo de Triglicéridos en SIDA: los TGL se encuentran bastante elevados en SIDA, y ligeramente más elevados en los infectados con HIV, al comparar con los controles. Sin embargo no se considera que haya relación entre la hipertrigliceridemia y la caquexia, ya que la primera puede persistir por bastante tiempo sin que haya deterioro ponderal [22], aunque esta hipótesis ya se había propuesto.

La LPL disminuye en los pacientes con SIDA. La síntesis hepática de ácidos grasos libres se aumenta, y los niveles de AGL circulantes aumentan en SIDA, sugiriendo que la lipólisis aumentada puede contribuír a la producción de VLDL. Aunque el catabolismo de adipocitos está aumentado en SIDA, no se considera que haya vínculo directo entre los trastornos de metabolismo de TGL y la caquexia [22].

Las citoquinas como TNF-a, IL – 1, IFN-a  aumentan la síntesis de lípidos hepáticos in vivo , y disminuyen la actividad de la LPL, disminuyendo la depuración de lipoproteínas ricas en TGL [32].

Se describe que hay correlación entre los niveles de IFN -a y los de TGL [r = 0,446; p < 0,002] en casos de SIDA, y de infección con HIV, pero no así con el colesterol [r = -0,039 NS] [32].

El IFN aumenta la lipogénesis in vivo, y disminuye la acumulación de lípidos en adipocitos en cultivo, y ambos fenómenos se han ligado con la hipertrigliceridemia de la infección. Permanece por saberse cuales son los niveles de IFN que causan elevación efectiva de los TGL [32].

c) Hipermetabolismo: la caquexia se explica en buena parte por disbalance entre la ingesta calórica y el consumo metabólico y los procesos que aceleran la pérdida de proteínas. Aunque los procesos que causan hipermetabolismo que causan hipermetabolismo no se comprenden a fondo, se caracterizan por uso de substratos inapropiados, ciclamiento de substratos inapropiados, y desacoplamiento enzimático en los eventos que forman energía. Estos procesos homeostáticos anormales desperdician bastante energía, aunque no se han estudiado directamente en el cuadro clínico. En teoría sería posible compensar este cuadro de pérdida energética con aumento de la ingesta pero clínicamente esto no resultará en aumento de proteínas o de la masa corporal total [22].

Se ha encontrado que el consumo energético metabólico se encuentra aumentado en los casos de SIDA, y está elevado aún en los pacientes asintomáticos con recuentos de linfocitos CD4 en límites normales. Los trastornos metabólicos del HIV – 1 se encuentran mediados por la respuesta del huésped, esto sugiere que el sistema inmune está respondiendo a la infección por HIV aunque sea latente [22]. Llama la atención que este consumo metabólico aumentado no implique necesariamente deterioro ponderal, pero si lo hay, entonces se debe pensar que hay una infección subyacente, hasta del 5 % en 28 días [22].

d) Homeóstasis proteica y balance de nitrógeno: La síntesis y el catabolismo proteico disminuyen en los pacientes con SIDA, siempre y cuando no haya infección subyacente; el balance negativo de nitrógeno tiende pues, a presentarse con infecciones secundarias [22].

Este modelo no es el mismo que hay en infecciones fulminantes, sino que semeja más bien la adaptación a la desnutrición. Durante períodos bastante prolongados el balance de nitrógeno no está negativo, pero la síntesis de proteínas puede disminuír y esto resultará en disminución del tejido magro [22].

e) Curso clínico de la caquexia: a la luz de lo dicho, se ha afirmado que el consumo metabólico está aumentado en SIDA, y que generalmente la ingesta calórica es normal, entonces si el peso permanece sin cambios, es que hay adapataciones para compensar este consumo metabólico aumentado. La actividad disminuída que se presenta en el cuadro clínico puede ayudar al ahorro de masa muscular en el corto plazo, pero fianlmente ocasionará disminución de esta a largo plazo, disminución que también es agravada por los cuadros de neuropatía y miopatía asociadas [22].

La presencia de infección o cáncer también puede comprometer aún más el estado general, por anorexia, la cual combinada con un consumo metabólico basal aumentado origina la pérdida de peso y balance de nitrógeno negativo [22].

f) Tratamiento de caquexia asociada a SIDA: por lo anteriormente dicho, ya que la pérdida de proteínas y el balance negativo de nitrógeno se producen durante una infección, entonces se deben orientar esfuerzos a descartar infecciones. A veces el uso de antiretrovirales ocasiona ganancia de peso.

No siempre el aumento de la ingesta ocasiona aumento de masa magra, esto ocurre en infecciones por CMV y por Mycobacterium avium  complex, el aumento de la dieta aumenta la grasa corporal pero no el tejido magro [22].

Debido a que la recuperación de estos deterioros ponderales generalmente es incompleta, y porque el sidoso permanece débil por bastante tiempo después de una desnutrición, se debe definir bien el papel de las terapias anabólicas para prevenir y tratar el síndrome caquéctico. En la actualidad se están haciendo estudios para definir el papel de los orexígenos y de otras medicaciones que aumentan el balance de nitrogenados, pero no hay recomendaciones definitivas: por ejemplo, la GH y hormonas anabólicas favorecen un balance positivo de nitrogenados pero se desconocen las consecuencias de su empleo a largo plazo [22].

SIDA Y CITOCINAS

  Se ha propuesto que el aumento de la lipogénesis tiene por objeto ser una barrera protectora para el huésped contra endotoxinas, ya que los hepatocitos con mejor función absorben la endotoxina [35].

  Cuando un foco infeccioso o inflamatorio no se ha erradicado completamente, el huésped puede desarrollar un síndrome caquéctico caracterizado por anorexia, pérdida tisular y anemia. Se pierde tejido magro, la pérdida de proteínas resultante es uno de los determinantes del cuadro clínico. En este cuadro caquéctico característicamente, el hígado y los órganos esplácnicos están respetados [34]. Estos hallazgos de caquexia con preservación de hígado se describen cuando se administra crónicamente TNF-a, y la atrofia muscular asociada se debe a regulación cuesta – abajo de la transcripción de las proteínas de las miofibrillas [34], aunque parece que el cortisol también tiene un papel aquí, ya que se requiere que la adrenal esté preservada para que se disminuya la toma de amino – isobutirato por el músculo, molécula que es análoga de la alanina [34].

Se ha descrito que no hay diferencia en cuanto a niveles de caquectina/TNF-a en pacientes con SIDA con respecto a sujetos de control: los niveles persistentemente elevados reportados en SIDA se asociaron con infecciones por Pneumocystis carinii principalmente [22]. Es probable que los niveles de TNF-a se eleven episódicamente durante el transcurso de SIDA.

En SIDA se han descrito niveles persistentemente elevados de interferón a. Los niveles de TGL se correlacionan bien con los niveles de interferón circulantes, y la correlación es más fuerte entre los niveles de IFN y la disminución de depuración de TGL y el aumento de la síntesis hepática de AGL [22]; pero los niveles de IFN no se correlacionan con la masa corporal baja [r = 0,107 NS], así como tampoco la caquectina, ni la prevalencia de los niveles circulantes de TNF-a[32].

Una explicación de porque TNF-a  e IL – 1 no se correlacionan con los niveles de TGL es que el tiempo que estas citoquinas actúan es muy breve, como para detectar estas citoquinas.

El tratamiento con antiretrovirales reduce los niveles de IFN-a y de TGL.

En los casos que hay aumento de consumo metabólico, este se explica en buena parte por los efectos de las citoquinas en tejidos blancos. La TNF-a , la interleuquina – 1, y las proteínas reactantes de fase aguda se activan durante infección asociada, y la sinergia entre estas moléculas acelera la pérdida de peso [22].

SIDA Y TIROIDES.

Se han descrito varios pacientes con SIDA con infección por Pneumocystis carinii en tiroides, con masas, bocio difuso o hipotiroidismo. Estas son algunas de las formas en las que la infección por HIV puede causar compromiso tiroideo. En general se acepta que la infección por HIV no causa enfermedad tiroidea directamente. Cuando se solicitan pruebas de función tiroidea, ya el cuadro de hipotiroidismo se ha sospechado en el terreno clínico.

En general se acepta que es difícil distinguir entre el hipotiroidismo secundario y la enfermedad de órgano diferente a tiroides como la entidad causal de las bajas concentraciones de T4 libre con TSH normal o baja, agregando que la enfermedad no tiroidea es mucho más frecuente [20].

a) Fisiopatología:  Se consideró inicialmente que el virus de HIV tenía pocos efectos en la glándula tiroides, o que si los presentaba estaban ligados a enfermedad tiroidea no severa. El grupo de LoPresti et al [26], ha descrito alteraciones únicas en los índices de hormonas tiroideas, a saber T3 [3,5,3’triyodotironina] baja, niveles normales de T3 reversa [3,3’,5’triyodotironina], y elevación progresiva de la globulina ligadora de tiroxina [Serum Thyroid Binding Globulin : STBG ], lo cual es semejante a enfermedades hepáticas activas en las cuales aumenta la TBG debido al aumento de la síntesis de globulinas [25,26], y junto con T4 y TSH en valores normales.

Este mecanismo probablemente esté implicado en la infección por HIV, pero se esperaría que también hubiera elevación de otras hormonas ligadoras, como la de cortisol, y la de hormonas sexuales. Se ha encontrado que independientemente del estado de la enfermedad, la elevación de los niveles de TBG se correlaciona de forma negativa con las alteraciones en el recuento de linfocitos CD4. Se describe que la elevación de la TBG se asocia con progresión de la enfermedad, pero sin elevaciones paralelas de otras proteínas ligadoras de hormonas. Se desconoce la causa por la que aumenta la TBG [25].

Se ha descrito que la TNF-a aumenta la actividad de yodotiroxina 5’deyodinasa, lo cual explica los niveles normales de T3 y el descenso de los de la T3 reversa. Esta hipótesis es relevante por el hallazgo de niveles elevados de TNF, pero por ejemplo no explica el aumento de la TBG [25].

El mantenimiento de los niveles normales de T3 puede facilitar la pérdida de peso. En situaciones normales la T3 cae en estados de ayuno y de enfermedad no tiroidea, y se considera que esta disminución es una adaptación para la deprivación calórica, ya que la presencia de niveles normales aumenta la excreción de nitrógeno urinario por aumento de catabolismo proteínico. Es posible que esta disregulación de niveles normales de T3 en SIDA contribuya a deficiencia nutricional, y que entonces se puedan realizar intervenciones terapeúticas [26].

Se hipotetiza que en casos que se administra la AZT, que ha sido implicada en casos de hepatitis colestásica, esta puede causar elevación aislada de la TBG, entonces por analogía se sugiere que la elevación de la TBG en SIDA puede estar correlacionada con alteración hepática inducida por HIV, o con coinfección por virus de hepatitis B, pero en estos casos se elevan las otras hormonas transportadoras, por lo cual la elevación de la TBG se considera marcador de evolución de SIDA[7], confirmado por la correlación que se ha visto entre el conteo de linfocitos CD4 y los niveles de TBG [r =-0529, p <0,00], los niveles de T3 reversa [r = 0,595; p <0,002] [25]; en el único caso que la TBG no estuvo elevada, fué en aquellos en que hubo muerte por neumonía por Pneumocystis carinii.

b) Determinaciones de hormonas tiroideas: En la mayoría de los pacientes con infección por HIV no suele haber alteración de la función tiroidea, aunque en algunos puede haber aumento de la T3 y de la T4. Estos aumentos son producidos por aumento de la TBG, no se conoce la razón de la elevación de esta [20]. En la medida que hay progresión de la enfermedad, las concentraciones de ambas hormonas disminuyen. Las concentraciones de tirotropina están dentro de límites normales, o ligeramente disminuídas, las reducciones en las concentraciones de T3 y T4 son causadas por disminución de las proteínas transportadoras, por disminución de la conversión extratiroidea de T4 a T3 y por disminución de la secreción de tirotropina [20].

Se ha descrito que la T4 baja es un índice pronóstico de mortalidad en casos de neumonía porPneumocystis carinii [PCP] [p <0,01], por lo cual se recomienda que como parte de los exámenes para evaluar la progresión de la enfermedad, además de la TBG y la rT3 [26].

Los niveles elevados de T4 se explican por las altas concentraciones de TBG. La T3  desciende en los pacientes en estadíos finales, se explica por la reducción de la conversión periférica de T4 a T3 [20,25]; pero puede haber disminución de T4, explicada por un defecto adquirido de ligamiento a la TBG, causada por una hipotética proteína inhibidora, a la que también se atribuye actividad de deyodinasa [26].

c) Tratamiento: el reemplazo de la hormona tiroidea se recomienda únicamente cuando haya evidencia inequívoca de hipotiroidismo, o en caso contrario se exacerbará la caquexia asociada a SIDA. 

CELULAS DE ISLOTES PANCREATICOS

El páncreas es susceptible a infección oportunista, procesos neoplásicos, toxicidad por medicamentos y posiblemente toxicidad viral directa. En estudios de autopsia se reportan hasta 50 % de anormalidades en pacientes con SIDA, que incluyen inflamación no específica, inclusiones por CMV, y neoplasia.

El uso de pentamidina intravenosa para tratmiento de neumocistosis, puede causar citólisis de células de islotes, y las consecuencias de este fenómeno son evidentes en plazo variable, de días a meses [20].

Clínicamente, otros medicamentos como trimetoprim sulfa, pentamidina y el análogo de nucleósido dideoxiinosina se han asociado con pancreatitis aguda [20]. Con la dideoxiinosina se ha reportado la ocurrencia de pancretatitis en 7 de 44 pacientes (16 %), que ocurrió hacia la primera o la séptima semana después de tomar la medicación. No siempre el cuadro es florido, a veces es silente, con elevación de lipasa o amilasa únicamente [33].

Con la pentamidina hay una asociación muy fuerte con la ocurrencia de pancreatitis, con incidencia hasta del 17 %, y hay una posible correlación entre la coinfección con CMV y un curso tardío de la pancreatitis [33].

a) Fisiopatología: se han descrito casos de hipoglicemia secundaria a disfunción endocrina, pero también se reporta hallazgo de diabetes mellitus con ligera disfunción de células beta en ausencia de anticuerpos contra células de los islotes y sin evidencia de infección por CMV. La hipoglicemia a veces puede estar causada por liberación masiva de insulina en los casos de citólisis temprana asociada al uso de pentamidina, aunque a largo plazo, el efecto es hiperglicemia [20].

En los pacientes que ya presentan hiperglicemia, hay bajas concentraciones séricas de péptido C, y requieren tratamiento con insulina.[8]

b) Pruebas funcionales:  Se describe macroamilasemia debido a formación de complejos entre amilasa e inmunoglobulinas, pero clínicamente el compromiso de páncreas es silente, aunque  ya haya hiperamilasemia [20].

c) Cuadro Clínico: en pacientes con SIDA se elevan las concentraciones de amilasa, aunque esto puede deberse a incremento de la isoenzima presente en las glándulas salivares. Al medir los niveles de tripsina y de elastasa – 1 en 109 pacientes con HIV – 1 positivo, se encontraron elevadas en el 42 %y 13 % respectivamente, sin poderse documentar claramente enfermedad pancreática, ante lo cual se desconoce el significado de estos hallazgos [33].

SIDA Y METABOLISMO MINERAL

a) Hipercalcemia: es poco frecuente, cuando se encuentra se debe a procesos infecciosos, granulomatosos o malignos. Los pacientes con linfoma e hipercalcemia tienen aumento de los niveles de 1,25 di OH colecalciferol, esto se debe a que los tumores contienen la actividad de la enzima D 1-hidroxilasa y convierten la 25 OH vit D en la 1,25 di OH D3. El HTLV – Y [o virus linfocitotrópico de linfocitos T] puede producir leucemia de linfocitos T y linfoma que alcoinfectarse con HIV pueden asociarse con hipercalcemia [20]. La resorción ósea aumentada de este síndrome puede deberse a citoquinas como la interleuquina – 2 [IL – 2] o la proteína relacionada con hormona paratiroidea [Parathyroid Hormone related – Protein: PTHrP ]. Hay estudios que vinculan el gene tax del HIV -1con la activación del gene de PTHrP [22].

b) Hipocalcemia: es muy poco frecuente. Se puede presentar en casos de malabsorción, y en este contexto, se puede desarrollar déficit de vitamina D. El ketoconazol puede causar hipofunción adrenal, como se había mencionado, puede interferir también con la formación de 1,25 di OH D3 y así resultar en hipocalcemia. El foscarnet puede quelarse con el calcio y resultar en hipocalcemia igualmente, por lo que se recomienda medir las concentraciones de calcio ionizado para seguimiento en estos casos. También se puede presentar asociada a IRC, y tendría origen multifactorial, bien por disminución de la albúmina, por mayor afinidad del calcio por la albúmina y por resistencia a los efectos de la PTH [22].
Nota: Esta información tiene como objetivo orientar al paciente y no reemplaza el adecuado consejo y tratamiento médico por un profesional idóneo.
Notas al pié de página


[1] La infección por Lentivirus persiste a pesar de la respuesta inmune del huésped, el virus pasa de célula a célula, y se aloja en estas con disminución de su expresión genética aproximadamentte en dos órdenes de magnitud, a diferencia de las infecciones productivas. Se producen muy pocas partículas virales, y los antígenos virales no son detectables, de modo que en esta “omertá” o silencio inmunológico la infección se perpetúa. El principal blanco celular de los lentivirus es el monocito, donde tiene tasas de replicación variable, y se sabe que esta célula tiene un rol importante en la infección por HIV. Este mecanismo permite la evasión de los mecanismos de defensa inmune del huésped se ha denominado el “Caballo de Troya”. Aunque la expresión genética está disminuída, produce cambios patológicos acumulativos, que en el largo plazo tiende hacia el extremo productivo/destructivo de la infección. [17].

[2] La fusión del virus con la membrana celular no se conoce en detalle, aunque se ha atribuído algún papel a la gp 41 en conjunto con una molécula receptora en la superfcie. Esta fusión del virus y la célula explica la infectividad y también la formación de sincitios. Se hipotetiza de igual modo que pueda haber otras interacciones del virus con la membrana celular en endosomas o en vesículas citoplásmicas durante un tiempo, sin liberación del core [6].

[3] La supresión del gen nef aumenta la tasa de replicación viral, y es posible que tenga un efecto regulatorio negativo, importante para la latencia. Tiene actividad de proteína quinasa  La virulencia del HIV depende de la sensibilidad de las partículas virales a los efectos de esta proteína. Se hipotetiza que puede ser por efecto directo anti rev, resultando en baja síntesis de RNAm de bajo peso molecular y de proteínas celulares. Por otra parte, también se hipotetiza que podría regular cuesta abajo la expresión de CD4 en algunas células, afectar la producción de IL2 en otras  [6,18].

[4]Los hallazgos de autopsia en casos de SIDA mostraron infección adrenocortical ymedular, y la necrosis por el citomegalovirus se denominó inicialmente adrenalitis necrotizante [24]

[5] Este fué uno de los primeros hallazgos de los investigadores, se encontró que en conejos con baja población parasitaria de tripanosomas, había una profunda caquexia, asociada a una gran lipemia en los estadíos finales de la enfermedad. Rouzer y Cerami observaron que la elevación de los lípidos era a expensas de TGL, y esto era debido a supresión de actividad de LPL. Se considera que la pérdida de TGL desde el adipocito corresponde a caquexia in vitro [29].

[6] Estas proteínas incluyen la glicerol fosfato deshidrogenasa, la proteína ligadora de ácidos grasos, y una proteasa de serina de gran producción en los adipocitos que es la adipsina [31].

[7]Se describe que hay un aumento sostenido de los niveles de TBG desde el paciente con infección asintomática por HIV, hasta el paciente con ARC y los estadíos de SIDA, por lo cual se considera que sus valores en incremento son paralelos a la evolución de la enfermedad.

[8] El descenso de las concentraciones séricas de péptido C indica que hay daño permanente de los islotes [20].

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Alejandro Melo-Florián

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